背景及概述^[1]

3-氯-4-氰基吡啶是一種有機(jī)中間體，可由4-氰基吡啶-N-氧化物與POCl3反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報道一、

20℃、氮氣氛下，在配備回流冷凝器的反應(yīng)器中，將4-氰基吡啶-N-氧化物(250g，2.08mol)分批加到攪拌著的PCl5(599.94g，2.88mol)與POCl3(800mL，8.71mol)懸浮液內(nèi)。加料期間溫度升高至41℃。100℃攪拌混合物3小時，然后冷卻到95℃，轉(zhuǎn)移到由6MHCl(200mL)與6∶4的冰水混合物(5994g)組成的混合物中，控制轉(zhuǎn)移速率保持溫度低于15℃(約35分鐘)。冷卻所形成的棕色溶液低于5℃，加33％NaOH水溶液(約4.5L)調(diào)pH至4.15，期間保持溫度低于5℃。過濾產(chǎn)生的米色沉淀，用水(4×500mL)充分洗滌，盡可能抽干。將殘留物懸浮于水(1.5L)和正庚烷(7L)中，于30℃攪拌1小時。分出水相，進(jìn)一步用正庚烷(2×2L)萃取，每次在30℃下攪拌30分鐘。合并的庚烷層，干燥(Na2SO4，136g)，過濾，減壓濃縮所得溶液至重1.9kg(約3L)，此時產(chǎn)物開始結(jié)晶。冷卻混合物到0℃，攪拌1.5小時，然后過濾產(chǎn)物，用冰冷正庚烷(2×125mL)洗滌，室溫下在循環(huán)空氣干燥器中干燥，得到結(jié)晶固體產(chǎn)物(129.08g，44.8％)；m.p.73.4℃。

報道二、

在-30℃和N2 下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.85g，20.2mmol)在THF(40mL)中的攪拌溶液中加入2.5M n-BuLi(7.7mL)。使溶液達(dá)到0℃，在攪拌下保持15分鐘，然后冷卻至-80℃。在 15 分鐘內(nèi)將 THF (10 mL) 中的異煙腈 (1 g, 9.6 mmol) 緩慢添加到混合物中。在-80℃攪拌30分鐘后，在15分鐘內(nèi)滴加C2Cl6(4.73g，20.2mmol)的THF(10mL)溶液并將所得混合物攪拌30分鐘。然后使溶液緩慢升溫至室溫。用 40 mL 飽和 NH4Cl 溶液淬滅反應(yīng)。然后將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌并用Na2SO4 干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上純化(己烷/EtOAc，4:1)，得到3-氯-4-氰基吡啶。淡黃色針狀物，產(chǎn)率937mg，71％。熔點 79-80°C。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.92 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.84 Hz, 1H)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN02809250.3 作為5-羥色胺再攝取抑制劑的苯基雜環(huán)基醚衍生物

[2] Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(22), 10118-10129