背景及概述

2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關鍵醫(yī)藥中間體，廣泛應用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的合成和研發(fā)中，具有很高的應用價值和市場價值。本文簡述合成2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的方法。

制備

本發(fā)明涉及一種制備 2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的新的合成方法，具體來說是以4-甲基吡啶為原料依次經(jīng)濃硝酸硝化、焦亞硫酸鈉使硝基遷移、雙氧水和濃鹽酸氯化，制備2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的生產(chǎn)工藝和相應的各項工藝條件[1]。

圖1 2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的合成反應式

實驗操作：

(1)N-硝基-4-甲基吡啶的制備:反應釜中首先加入200mL三氟乙酸酐(0.84mol)，攪拌冷卻至0℃，緩慢滴加 33mL4-甲基吡啶(0.34mol)，產(chǎn)生黃色固體，加完后，在0℃下繼續(xù)攪拌反應2h。之后，滴加38mL濃硝酸(0.72mol)，反應溫度逐漸升至室溫，繼續(xù)攪拌反應10h，得到N-硝基-4-甲基吡啶的溶液，無需進一步處理，直接進入下一步反應。

(2)3-硝基-4-甲基吡啶的制備:將上步得到的N-硝基-4-甲基吡啶反應液滴加到冷凍的64g焦硫酸鈉(0.34mol)和500mL的水溶液中，室溫攪拌24h，用25%NaOH水溶液調(diào)體系pH=6-7，CHC1，萃取產(chǎn)物，萃取液干燥，過濾，旋干溶劑，得淺棕黃色液體 3-硝基-4-甲基吡啶的粗品，純度 81.0%，產(chǎn)率65.9%(以4-甲基吡啶計)。

(3)2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的制備:先在反應釜中加入21.6g3-硝基-4-甲基吡啶(0.2mol)，在冷水浴中緩慢滴加72mL的濃鹽酸，攪拌至澄清后升溫至40℃，30-60min內(nèi)緩慢滴加30mL30%的雙氧水，控溫反應2h。反應完畢，用45%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH=3，用三氯甲烷萃取，干燥，脫溶即可得到粗產(chǎn)物。用石油醚或正己烷重結(jié)品，得到白色或淡黃色針狀晶體，即為2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶，純度99.0%，產(chǎn)率83.2%，熔點68-69℃。

參考文獻

[1] EP2366691 A1, ;