背景技術(shù)

嘧啶類化合物是一類非常重要的具有生理活性的新型含氮雜環(huán)化合物。其中含氮雜環(huán)與生物體內(nèi)的生物堿結(jié)構(gòu)十分相似，對靶標(biāo)專一，而且還具有良好的環(huán)境相容性。由于含有嘧啶環(huán)的嘧啶類化合物具有優(yōu)良的生物活性，在醫(yī)藥及農(nóng)藥領(lǐng)域已經(jīng)成為世界各國廣大研究人員關(guān)注的焦點，尤其在除草劑的應(yīng)用方面正在逐漸突顯出它的重要性。2-氯-4-甲基嘧啶是一類重要的醫(yī)藥中間體,用于制備治療動脈硬化、腎病、腫瘤、心血管、焦慮、抑郁等相關(guān)疾病的活性藥物中間體。

制備

目前報道的制備方法較少。本發(fā)明公開了一種2-氯-4-甲基嘧啶的制備方法,通過價格低廉,易購的丙二酰胺為原料制備。該方法沒有使用到昂貴的物料,反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡單,EHS 風(fēng)險小,成本低廉,適于規(guī)?；a(chǎn)[1]。

圖1 2-氯-4-甲基嘧啶的合成反應(yīng)式

實驗操作：

制備 2,4-二羥基-6-甲基嘧啶(VI)

向反應(yīng)瓶中加入500mL甲醇,降溫至0~5℃,加入118.6 g甲醇鈉,攪拌至基本澄清,加入102.1g丙二酰胺,攪拌,升溫至35℃,加入153.7g乙酸甲酯,加完后,攪拌30 分鐘,升溫至65~70℃回流 15小時。反應(yīng)完后,降溫至25~35℃,滴加100 mL甲叔醚,滴完降溫至5~10℃,攪拌后過濾 ,用甲叔醚淋洗濾餅,過濾完畢后,將固體轉(zhuǎn)移至單口瓶,減壓濃縮。加入水,攪拌至溶清,加入濃鹽酸調(diào)節(jié) pH=1~2,過濾,得濾餅 95g。濾餅加入乙酸乙酯 250 mL，加熱至回流,攪拌,過濾,減壓濃縮至恒重,得灰白色固體 118,4g,收率 65.8%，HPLC 94.3%。

制備2,4-二氯-6-甲基嘧啶(V)

向反應(yīng)瓶中加入三氯氧磷144.1g,攪拌加入 2-三氟甲基-4，6-二羥基嘧啶 36g,攪拌,降溫至 5~10℃滴加三乙胺 55.4 mL,滴完升溫至 100~105℃反應(yīng)4小時,中控反應(yīng)合格后,控制 0~5℃將反應(yīng)液加到冰水中,攪拌后,再加入二氯甲烷攪拌分層,水相中加入二氯甲烷提取,合并有機(jī)相,洗滌,過濾 ,干燥得到粗品。將粗品蒸餾,收集蒸出的產(chǎn)品,無色液體31.4g,收率 72.4%,HPLC 99.9%。

制備2-氯-4-甲氧基嘧啶(III)

向反應(yīng)瓶中加入甲醇 100 mL,降溫至 0~5℃,分批加入甲醇鈉 7.8 g,攪拌 10 分鐘至基木溶清,備川。再向另一反應(yīng)瓶中加入甲醇100m和46-三氯-2-三氟甲基嘧啶 27.2 g,10~20℃滴加配制好的甲醇鈉甲醇溶液,30~35℃攪拌5小時,原料反應(yīng)完,將反應(yīng)液過濾,濾餅50ml甲醇淋洗,濾液合并,溶液中加入10% 鈀碳2 g、三乙胺14 g,氮氣置換,常壓通氫氣,25~35℃攪拌 15 小時,中控反應(yīng)完,將反應(yīng)液過濾,用 50 mL 甲醇淋洗濾餅。濾液于減壓濃縮至恒重,得到淡黃色固體 24 g,兩步粗收率 107%。

制備2-羥基-4-甲基嘧啶(II)

向反應(yīng)瓶中加入氫溴酸40mL,攪拌加入2-氯-4-甲氧基嘧啶 27.2 g。升溫至60~70℃攪拌5小時,中控反應(yīng)合格后,降溫至 25~35℃過濾,向濾液中滴加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pII=2~3,析出固體,降溫至 5~10℃攪拌,過濾,濾餅烘干至恒重,得到白色粉末固體 16.1 g,HPLC 95.9%,收率65.6%。

制備2-氯-4-甲基嘧啶(I)

向反應(yīng)瓶中加入三氯氧磷10g,攪拌,加入2-三氟甲基-4-羥基嘧啶 3.5 g,20~30℃滴加 2.2g三乙胺。升溫至100~105℃攪拌反應(yīng)3小時,中控反應(yīng)合格后,將反應(yīng)液降溫至0~5℃緩慢滴加到冰水中,控溫攪拌 30 分鐘。再加入二氯甲烷萃取,靜置分層,水相再加二氯甲烷萃取一次,合并有機(jī)相合,洗滌,減壓濃縮至恒重,得到棕黃色液體 3.4 g，HPLC 97.9%,收率 87%。

結(jié)論

本發(fā)明公開了一種2-氯-4-甲基嘧啶的制備方法,通過價格低廉,易購的丙二酰胺為原料制備。該方法沒有使用到昂貴的物料,反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡單,EHS 風(fēng)險小,成本低廉,適于規(guī)模化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]WO2009/76140 A1, ;