在藥物分子中引入氟原子或含氟基團(tuán)可改變藥物分子的滲透性、代謝穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)其pKa及脂溶性，對(duì)藥物分子的吸收、分布以及與生物靶點(diǎn)的相互作用造成影響，2,4-二氟苯酚由于結(jié)構(gòu)的特殊性，可以衍生成含氟的中間體，特別是FtsZ抑制劑合成中成為必不可少的原料。

背景介紹

氟化學(xué)在醫(yī)藥領(lǐng)域開展應(yīng)用可以追溯至20世紀(jì)50年代。1953年，Josef Fried博士和Emily Sabo博士制備了一系列醋酸可的松衍生物，并發(fā)現(xiàn)作為糖皮質(zhì)激素，9位氟取代的醋酸可的松比相應(yīng)的母體化合物抗炎活性可高達(dá)10倍以上，首次公開展示了將氟原子引入藥物分子的特定位置可改善其生物活性。

1957年，Robert Duschinsky博士等人完成了核酸拮抗劑5-氟尿嘧啶的合成、表征及臨床測(cè)試等一系列研究，為癌癥治療的突破性進(jìn)展做出了貢獻(xiàn)。

2018年美國FDA批準(zhǔn)的38種小分子藥物中，18種為含氟藥物，如用于治療1型人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的Biktarvy、治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌的Erleada。

藥物合成中的應(yīng)用

抗生素PC190723的合成

PC190723是一種具有噻唑并吡啶片段的苯甲酰胺衍生物，是一種在FtsZ(細(xì)菌細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白)的GTP(鳥苷5′-三磷酸)酶上具有活性的合成化合物。該化合物是由Prolysis Inc發(fā)現(xiàn)的，并通過基于其與FtsZ相互作用的新作用機(jī)制起作用。它具有對(duì)葡萄球菌（包括耐甲氧西林和多重耐藥金黃色葡萄球菌）的強(qiáng)效和選擇性體外殺菌活性，并且在體內(nèi)感染模型中有效，治愈了感染致死劑量金黃色葡萄球菌的小鼠。

Ding Zi-Chun報(bào)道一種以2,4-二氟苯酚為原料合成PC190723，逆合成分析見下圖：^[1]

抗炎藥FK3311的合成

FK3311是一種細(xì)胞滲透性和口服磺胺類藥物，可作為誘導(dǎo)型環(huán)氧?；疵?COX-2)抑制劑和非甾體抗炎藥。

Atsuhiko Zanka等人報(bào)道以2,4-二氟苯酚為原料合成抗炎藥FK3311，合成路線如下：^[2]

Etamicastat的合成

Etamicastat也稱為BIA 5-453，是新一代DβH抑制劑，在高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病治療中具有一定的作用。Etamicastat 是一種可逆的DβH抑制劑，進(jìn)入大腦的途徑有限，主要通過降低去甲腎上腺素水平而在外周發(fā)揮作用。Etamicastat的結(jié)構(gòu)式如下圖1，Etamicastat在合成的關(guān)鍵片段2主要以2,4-二氟苯酚為原料合成。^[3]

Alexandre Beliaev等人報(bào)道了多種方法合成合成關(guān)鍵片段2，中之一如下圖所示

含異惡唑苯甲酰胺衍生物作為FtsZ的抑制劑的合成

細(xì)菌細(xì)胞分裂過程被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)新型抗菌藥物的一個(gè)新穎而有吸引力的靶點(diǎn)。在分裂過程中，F(xiàn)tsZ(絲狀溫度敏感突變體Z)被認(rèn)為是形成分裂機(jī)制的基礎(chǔ)蛋白。FtsZ是個(gè)定位于早期分裂位點(diǎn)的蛋白質(zhì)，并通過gtp依賴聚合組裝成高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞骨架支架，稱為z環(huán)。隨后，這種細(xì)胞動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)招募其他下游分裂蛋白并收縮，使隔膜形成和細(xì)胞分離，完成了一次成功的細(xì)菌細(xì)胞分裂事件。因?yàn)樗母呤睾愫驮谒幬锩舾泻湍退幖?xì)菌中起著重要作用，通過抑制細(xì)胞分裂來抑制新型抗菌劑。

Fangchao Bi等人介紹了一些已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的小分子被鑒定為FtsZ抑制劑。其中多數(shù)骨架為含氟基團(tuán)，可由2,4-二氟苯酚衍生化。^[4]

Fangchao Bi等又通過將異惡唑-3-基引入5-O-側(cè)鏈，設(shè)計(jì)了異惡唑-3-基-3-苯甲酰胺衍生物的A系列，并通過計(jì)算對(duì)接方法預(yù)測(cè)了它們的潛在結(jié)合模式。然后，利用對(duì)接模式建立親和力的關(guān)鍵決定因素，以指導(dǎo)基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，從而設(shè)計(jì)了異惡唑-5-基-3-苯甲酰胺衍生物的B系列。隨后，通過進(jìn)一步延長(zhǎng)亞甲基鍵或?qū)r，Cl或Me引入3-O側(cè)鏈，獲得了五個(gè)從屬類似物：

Fangchao Bi等人以2,4-二氟苯酚為原料合成一類衍生物，并對(duì)其進(jìn)行抑菌或殺菌活性研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Ding, Z. C., Zhou, W., Ma, X. A Facile Approach to the Synthesis of 3-(6-Chloro-thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-ylmethoxy)-2, 6-difluoro-benzamide (PC190723). ,Synlett, 2012, 23(07), 1039-1042.

[2] Zanka, A., Kubota, A., Hirabayashi, S., & Nakamura, H. Process Development of a Novel Anti-Inflammatory Agent. The Regiospecific Bromination of 4 ‘-Acetylmethanesulfonanilide. Org Process Res Dev, 1998, 2(2), 71-77.

[3] Beliaev, A.; Wahnon, J.; Russo, D. Process Research for Multikilogram Production of Etamicastat: A Novel Dopamine β-Hydroxylase Inhibitor. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 704–709.