他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（ selective estrogen receptor modulator，SERMs），根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡 （ National Comprehensive Cancer Network, NCCN )指南，術后5年TAM治療是絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者標準內(nèi)分泌治療方案之一。TAM的主要副作用包括潮熱、盜汗、轉氨酶升高等，但最嚴重的副反應是增加子宮體癌的發(fā)病風險。這種情況最常見于長期應用（>2年）和絕經(jīng)后的患者。另一方面，他莫昔芬對某些晚期或復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌又是一種有效的治療方法。

他莫昔芬的雙重作用

SERMs是一類在不同組織中對雌激素受體（estrogen receptor，ER）有不同作用的化合物，在不同的靶組織依據(jù)細胞種類和激素環(huán)境的不同，可以表現(xiàn)為雌激素激動劑或拮抗劑的作用，而他莫昔芬是最為常見的一種SERMs。他莫昔芬雖然是乳腺癌治療中非常重要的內(nèi)分泌藥物，但是它對于同樣受到雌激素調(diào)控的子宮內(nèi)膜卻并不友好。他莫昔芬作用在乳腺上會表現(xiàn)出雌激素拮抗作用，作用在子宮內(nèi)膜上卻表現(xiàn)出微弱的雌激素作用，而非抗雌激素作用，標準劑量的TAM可能和子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜癌及子宮肉瘤相關。接受TAM 治療的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌（Endometrial carcinoma，EC）的風險是未用TAM者的1.5-6.9倍，且呈劑量和時間依賴性。

他莫昔芬與子宮內(nèi)膜癌

他莫昔芬在EC中的作用

早在1985年，Killackey等人就提出了他莫昔芬的使用與EC的發(fā)生之間可能存在聯(lián)系，這一說法被后來的一系列研究進一步證實，他莫昔芬使用者的EC風險增加了1.5-6.9倍。除此之外，他莫昔芬使用者的EC中往往不良的組織學亞型比例較高，普遍預后相對較差。荷蘭他莫昔芬相關惡性腫瘤研究組（TAMARISK）進行了一項大型的回顧性研究，分析了332例乳腺癌術后的發(fā)生EC患者的數(shù)據(jù)。在長期使用TAM的患者中，非子宮內(nèi)膜樣癌（漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤）的比例高于未使用者（32.7% 對比14.4%）。此外，F(xiàn)IGO III期和IV期的比例也高于未使用者（20%對比11.3%），使用TAM超過2年的EC患者生存率差于未使用TAM者（82%對比93%；p = 0.0001）。

另一方面，他莫昔芬對某些晚期或復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌又是一種有效的治療方法。一項GOG（Gynecologic Oncology Group）研究納入了61例復發(fā)/晚期的EC患者，交替口服MA和TAM，最終15例患者得到緩解(其中12例為CR，3例為PR），總緩解率為27%。得出結論醋酸甲地孕酮和他莫昔芬交替使用的方案治療EC有效，并可能使一些患者的得到完全緩解。鑒于此項研究，NCCN指南將TAM單獨使用或與醋酸甲地孕酮/甲羥孕酮交替使用作為較低級別子宮內(nèi)膜樣癌的系統(tǒng)性治療中激素治療的推薦方案。此外，2022歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）將TAM治療作為復發(fā)/轉移EC患者激素治療的二線治療方案。

TAM相關性EC的危險因素

現(xiàn)有的研究表明，他莫昔芬相關EC的風險與藥物使用的持續(xù)時間和累積劑量相關。除此之外，絕經(jīng)后和老年患者發(fā)生EC的風險高于絕經(jīng)前和年輕女性，隨著體重指數(shù)(BMI)的增加，發(fā)生風險增加。乳腺癌患者（無論激素受體狀態(tài)如何）發(fā)生繼發(fā)性EC的風險顯著增加，即使沒有接受他莫昔芬治療。

國內(nèi)的一項回顧性研究納入102例乳腺癌患者，既往均行手術治療，且術后均采用TAM治療。結果發(fā)現(xiàn)在102例患者中，有75例 ( 73. 5% ) 發(fā)生了子宮內(nèi)膜病變，在75例子宮內(nèi)膜病變患者中，不典型增生17例 ( 22. 6% ) 及子宮內(nèi)膜息肉28例 ( 37. 3% ) 、肌瘤20例 ( 26. 7% ) 、EC 10例 ( 13. 3% ) 。絕經(jīng)患者子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率為88. 6% ，顯著高于未絕經(jīng)患者的62. 1%。Logistic回歸分析提示，絕經(jīng)狀態(tài)、TAM使用劑量/時間、陰道異常出血的癥狀是乳腺癌術后TAM治療發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的危險因素。