他莫昔芬

他莫昔芬是乳腺癌內分泌治療的重要藥物，特別是對于不適合接受芳香酶抑制劑治療的乳腺癌女性，在乳腺癌初步治療后，他莫西芬是最作為輔助治療常用的處方。他莫西芬也被批準用于乳腺癌高危女性，以及轉移性乳腺癌的治療。因此關于他莫昔芬的研究也一直是臨床試驗的重點，下面醫(yī)脈通將帶您回顧一下2014年至目前他莫昔芬在預防乳腺癌，與卵巢功能抑制劑的聯用對乳腺癌復發(fā)及總生存的影響，療效預測因子和耐藥等方面的研究。

臨床應用

他莫昔芬預防乳腺癌

1.他莫昔芬預防乳腺癌：IBIS-I研究結果

Lancet Oncology雜志上發(fā)表的IBIS-I乳腺癌預防試驗延長的長期隨訪的結果顯示，他莫昔芬在治療終止后提供了一個長期的保護期，證實獲益可以延長至10年以上，特別是在浸潤性ER-陽性乳腺癌的風險降低上。該研究在1992年到2001年之間招募了7000多名35～70歲的絕經前和絕經后的女性，這些入組女性是進展為乳腺癌風險增加的人群，研究人員將她們隨機分配接受他莫昔芬或者安慰劑5年。中位隨訪時間16年。報告顯示共有601例乳腺癌，他莫昔芬組有251例（3579例患者的7.0%），安慰劑組350例（3575例患者的9.8%）。在這兩組中，0～10年之間和10年后進展為乳腺癌的風險是相似的。研究人員發(fā)現浸潤性ER-陽性乳腺癌和非浸潤性癌癥（原位導管癌）的風險降低，但是對ER-陰性乳腺癌沒有影響。

他莫昔芬聯合卵巢功能抑制

2. 卵巢功能抑制+他莫昔芬與總生存

一篇發(fā)表在臨床腫瘤學雜志上的研究發(fā)現，卵巢功能抑制聯合他莫西芬與他莫西芬單藥相比，對于絕經前乳腺癌患者在無病生存期和總生存期均無顯著差異。在注冊的全部345位絕經前婦女中：171位接受了他莫西芬單藥治療，134位接受了他莫西芬加卵巢功能抑制治療。中位隨訪時間為9.9.年。兩組間的無病生存沒有顯著差異（5年無病生存比率為：87.9% v 89.7%; 時序檢驗P= .62)。兩組間總生存也沒有顯著差異（5年生存率：95.2% v 97.6%；時序檢驗P = .67)。

3.SOFT研究：卵巢功能抑制+他莫昔芬與復發(fā)風險

據第37屆圣安東尼奧乳腺癌研討會上發(fā)布的一項3期隨機臨床試驗SOFT（摘要號#S3-08）的結果顯示，在他莫西芬中加入卵巢功能抑制可以使化療后未到絕經期、HR陽性的早期乳腺癌患者的復發(fā)減少。

在曾經化療的患者中（中位年齡40歲），發(fā)現他莫西芬聯合卵巢抑制組的患者與他莫西芬單獨治療相比，復發(fā)的相對風險降低了22%(HR=0.78; 95% CI, 0.6-1.2)。這種降低（不具有統計學顯著性）相當于在100位5年內復發(fā)的患者中減少了4或5位。發(fā)現卵巢抑制加依西美坦組與他莫西芬單藥相比，復發(fā)率降低了35% (HR=0.65; 95% CI, 0.49-0.87)。這種降低相當于在100位5年內復發(fā)的患者中減少了7或8位。

4.他莫西芬/依西美坦+卵巢功能抑制

在2014年的ASCO上公布的聯合分析數據顯示，與他莫西芬+卵巢功能抑制相比，依西美坦+卵巢功能抑制輔助化療可以明顯降低絕經前期激素受體陽性的早期乳腺癌患者的復發(fā)風險。依西美坦+卵巢功能抑制組的患者的風險更低(HR=0.72; 95% CI,0.60-0.86; P=0.0002)，依西美坦+卵巢功能抑制組的患者的5年無病生存率91.1%，他莫西芬+卵巢功能抑制組的患者的5年無病生存率87.3%。在早期的隨訪中，兩組中次要評價指標，例如無乳腺癌時間間隔和無遠處復發(fā)時間間隔都相似，但是兩組患者的總生存期并不相同。

他莫昔芬療效預測因子

5.乳腺密度改變可預測他莫西芬治療預后

在開始他莫昔芬治療后經歷乳腺密度下降的ER陽性乳腺癌女性無論年齡多大，預后都可能會得到改善。他莫昔芬治療后具有最高百分比乳腺密度下降（高三分位）的女性乳腺癌相關死亡率低于乳腺密度下降百分比最低（低三分位）的女性(OR = 0.44; 95% CI, 0.22-0.88)。對于使用他莫昔芬一年后乳腺密度下降大于8.7%的女性，乳腺癌死亡風險總計下降56%。

他莫昔芬耐藥

6.USP9X基因預測耐藥

盡管得到的結果是初步的，但是試驗已經證實在雌性激素受體陽性的乳腺癌患者中，可以用基因標記來預測該類患者對他莫昔芬的應答。研究發(fā)現USP9X 基因在乳腺癌細胞中失去功能，導致了對他莫昔芬的耐藥性。

7. 抗瘧藥改善耐藥

雌激素受體陽性乳腺癌的臨床前期試驗顯示，抗瘧藥物羥基氯喹克服了乳腺癌對他莫昔芬的抵抗。在氟維司群、他莫昔芬交叉抵抗的LCC9異種基因移植小鼠中，羥基氯喹單藥治療和羥基氯喹治療3周后聯用他莫昔芬的療效相似。而氟維司群、羥基氯喹聯用方案的療效不如以上兩種方案。在對他莫昔芬抵抗的MCF7-RR細胞中，羥基氯喹+他莫昔芬聯用方案可以使腫瘤明顯縮小。