背景

2-氯-3-氟吡啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，是治療細(xì)菌感染性疾病藥物依諾沙星的合成原料，又可用來合成治療心血管疾病的藥物N-(pyri-2-yl)-thiazolamines。另外，用2-氯-3-氟吡啶制備的羥基化2，2-聯(lián)吡啶，在生物工程上有著廣泛的用途。但到目前為止，關(guān)于2-氯-3-氟吡啶合成的相關(guān)資料較少，且多以2-氯-3-氨基吡啶為原料，以無水氟化氫作為氟化劑的重氮化反應(yīng)，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成2-氯-3-氟吡啶。以2-氯-3-氨基吡啶為原料，以氟硼酸代替無水氟化氫作為氟化劑，通過重氮化、熱分解的方法合成2-氯-3-氟吡啶，此法操作簡(jiǎn)單，有實(shí)用性。

合成方法

制備重氮鹽：在500mL的四口圓底燒瓶中加入175mL，40%的氟硼酸，在攪拌下分批加入38.6g(0.3mol)的2-氨基吡啶，確保充分混合，將溫度降低至-10至-5°C，利用冰鹽浴的方法，在此溫度下滴加21.6g亞硝酸鈉溶液（0.315mol），繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)，會(huì)有白色沉淀析出。

處理重氮鹽：將反應(yīng)液置于冰箱中過夜，使重氮鹽充分沉淀，進(jìn)行真空過濾，所得沉淀用無水乙醚、無水乙醇洗滌至幾乎無色，在真空烘箱中烘干至恒重，得到重氮鹽。

處理濾去重氮鹽的母液：將濾去重氮鹽的母液緩慢升溫至80℃，注意觀察是否產(chǎn)生大量氣泡，在回流管處觀察是否有白色煙霧產(chǎn)生，若有應(yīng)繼續(xù)加熱回流，直到無氣泡產(chǎn)生為止，使用無水NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至約為7，使水蒸氣蒸餾產(chǎn)生，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，產(chǎn)物將分為有機(jī)層和水層。從有機(jī)層分離得到0.8g淺黃色透明液體，綜上，通過以上步驟得到了26.5g的2氯-3-氟吡啶，收率為64%，純度大于99%。

注意事項(xiàng)：熱分解重氮鹽是一個(gè)劇烈的反應(yīng)，幾乎瞬間完成，容易產(chǎn)生沖料。研究表明，在加熱過程中采用石油醚作為溶劑是合適的，有利于反應(yīng)的控制。熱解重氮鹽的過程應(yīng)該緩慢進(jìn)行，在80℃下保持反應(yīng)溫度，此時(shí)重氮鹽會(huì)迅速分解，產(chǎn)生大量的氮?dú)夂腿稹Ｈ欢?，仍?huì)有一部分重氮鹽殘留在產(chǎn)物中未分解，因此需要繼續(xù)保溫?cái)嚢?，促使其分解。根?jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，反應(yīng)時(shí)間以1小時(shí)為宜。如果反應(yīng)時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，2-氯-3-氟吡啶可能會(huì)因?yàn)闊峤膺^度而發(fā)生炭化反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)物的收率下降。

參考文獻(xiàn)

[1]周旺鷹,萬利兵,陳海群.2-氯-3-氟吡啶合成工藝改進(jìn)[J].化工技術(shù)與開發(fā),2006(12):29-31.