背景及概述

1-溴-2，4-二氟苯是抗真菌藥氟康唑的關(guān)鍵中間體，亦是一重要的有機試劑。本品為透明無色至棕色液體，儲存條件為2-8oC。

制備

按文獻報道[1]，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法主要有兩種：2，4-二氟苯胺經(jīng)重氮化，Sandmeyer反應(yīng)制備；用間苯二胺為原料經(jīng)Schiemann反應(yīng)，然后溴化制備。前述方法2，4-二氟苯胺為起始物料，生產(chǎn)成本較高。我們選擇后述方法制備，并對合成工藝進行了優(yōu)化。反應(yīng)路線如下：

圖1 1-溴-2，4-二氟苯的合成反應(yīng)式

實驗過程

間二氟苯的合成

將2(26g，0.24mol)和50%氟硼酸(161g，0.917mol)投入到500ml三口瓶中，在冰鹽水(-5℃~0℃)冷卻，劇烈攪拌下同時滴加亞硝酸鈉(35g，0.51mol)溶于50ml水制成的溶液和濃鹽酸(206ml)，加畢再反應(yīng)40min，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌兩次，乙醚洗滌1次，干燥，得黃色晶體3(65g)。將所得固體裝入帶蒸餾裝置的500ml燒瓶中，用電熱套加熱分解，收集餾出液，用5%氫氧化鈉洗滌1次，水洗2次后，無水氯化鈣干燥，蒸餾，收集81℃~83℃餾分，得無色液體4間二氟苯(13.7g50%)，GC分析純度>99%。

1-溴-2，4-二氟苯的合成

將以上制得的中間體4(175g，1.535mol)與還原鐵粉2g投入500ml三口瓶中，在攪拌下于20℃~25℃滴加溴(256g，16mol)，滴加速度控制在冷凝器中無明顯溴逸出為宜，滴加完后繼續(xù)攪拌4小時。加入焦亞硫酸鈉12g與水形成的溶液，攪拌至無色，除去未反應(yīng)的溴。分出有機層，用 10% NaOH100ml洗滌1次，再用2x100ml水洗滌兩次。無水 CaCl2干燥，用高效分餾柱分餾，先收集147℃前餾分，GC分析，間二氟苯59%，1-溴-2，4-二氟苯41%，后收集147℃~149℃餾分得目標(biāo)產(chǎn)物1-溴-2，4-二氟苯，GC分析，純度>98%。147℃前餾分可套用，繼續(xù)溴化，最終得1-溴-2，4-二氟苯(273g，80%)。

參考文獻

[1] Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, , p. 71,73; engl. Ausg. S. 64, 66