背景技術(shù)

L-(+)-對(duì)羥基苯甘氨酸（簡(jiǎn)稱(chēng)L-HPG），該化合物是合成抗癌新藥的重要中間體，一般拆分方法可分為兩大類(lèi)：生物拆分和化學(xué)拆分。生物拆分是用專(zhuān)一的菌水解對(duì)羥基苯海因從而制成本產(chǎn)品。化學(xué)拆分方法是通過(guò)化的方法，用拆分劑與外消旋DL-HPG成鹽，利用其在特定溶劑中溶解度的不同使兩種光學(xué)異構(gòu)體分離，從而達(dá)到拆分的目的。用手性拆分劑如右旋酒石酸，8-澳樟腦磺酸等均可拆分制得具有光學(xué)純度的本產(chǎn)品，但由于拆分劑價(jià)格昂貴，受到資源限制，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

制備方法

1、5000L搪瓷釜中，投入去離子水1600Kg，DL-HPG 800Kg，PTS 950Kg升溫溶解，溶解降溫至20℃離心干燥。得到1520Kg DL-HPG·PTS鹽；

2、5000L搪瓷釜中，投入1400Kg去離子水DL-HPG·PTS 470Kg，L-HPG·PTS 471Kg，加熱至完全溶解，降溫至50℃，測(cè)溶液旋光α=3°，繼續(xù)降溫到30℃時(shí)出現(xiàn)結(jié)晶，不斷檢測(cè)母液旋光，當(dāng)α=-2.5~-3°時(shí)離心。得到L-HPG·PTS 200Kg，[α]²⁰_D=-60°，光學(xué)純度90%、母液旋光α=-3°。

3、將上述-3°的母液投入左旋拆分釜，200Kg D-HPG·PTS，加熱溶解降溫至50℃測(cè)溶液α=-3°，繼續(xù)降溫約30℃出現(xiàn)結(jié)晶，不斷檢測(cè)母液旋光。當(dāng)a=2.5-3時(shí)離心得到D-HPG·PTS 205Kg，[α]²⁰_D=-60°、光學(xué)純度90%，母液旋光α=+3.1。

4、在5000L搪瓷釜中投入去離子水1600Kg，L-HPG·PTS  （[α]²⁰_D≥550）2000Kg，加熱至全溶。降溫結(jié)晶40℃時(shí)離心分離，得到L-HPG·PTS 1600Kg，[α]²⁰_D=66°，光學(xué)純度99.1%。

5、5000L搪瓷反應(yīng)釜，投入去離子水2400 Kg L-HPG·PTS ([α]²⁰_D=-66° ) 600Kg加熱溶解后，投入活性碳2Kg微沸半小時(shí)，熱過(guò)濾濾液降至70℃，開(kāi)始滴加20%NaOH溶液。調(diào)至PH=5.5降溫至30℃，保溫1h,離心分離用去離子水水洗，干燥得到產(chǎn)品L-(+)-對(duì)羥基苯甘氨酸320Kg, [α]²⁰_D =158°，含量(HPLC) >99.5%。

參考文獻(xiàn)

[1]河南新天地藥業(yè)有限公司,謝建中,車(chē)云峰. 水相拆分法生產(chǎn)右旋L-(+)-對(duì)羥基苯甘氨酸技術(shù):CN200810049920.7[P]. 2009-12-02.