背景及概述

(S)?1?Boc?3?氨基哌啶是苯甲酸阿格列汀和曲格列汀的重要中間體。苯甲酸阿格列汀和曲格列汀是日本武田公司研發(fā)的一種選擇性的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP?IV)抑制劑，能維持體內(nèi)腸促胰島素肽GLP?1和葡萄糖依賴促胰島素肽GIP的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，發(fā)揮降糖療效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，為口服治療2型糖尿病藥物。

制備

3?哌啶甲酸乙酯為起始物料制備(S)?1?Boc?3?氨基哌啶[1]。

圖1 (S)?1?Boc?3?氨基哌啶合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

S1：將20mmol、1eq的3?哌啶甲酸乙酯溶于20ml乙酸乙酯中，攪拌加熱至50℃，在該溫度下緩慢滴加20ml含20mmol、1eq的L?扁桃酸的乙酸乙酯，滴畢，保溫?cái)嚢?0min，緩慢冷卻至15℃，抽濾、干燥得羧酸鹽；然后將羧酸鹽加入10ml乙醇中，加熱至65℃，保溫20min，緩慢降至15℃，抽濾，干燥得羧酸鹽Ⅰ，重復(fù)此操作直至ee值大于99％,得產(chǎn)率為82％白色固體(S)?3?哌啶甲酸乙酯羧酸鹽5.1g；

S2：在冰鹽浴下將11mmol、1.1eqBoc酸酐加滴到含10mmol、1eq的羧酸鹽和含13mmol、1.3eq的30ml三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴加完畢反應(yīng)液升至室溫，反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液過濾，濾餅加用二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)相，有機(jī)相用20ml稀的碳酸氫鈉溶液，20ml、0.5M的稀鹽酸和30ml飽和食鹽水依次洗滌一次，然后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥2h，過濾，旋干溶劑，得淡黃色油狀物粗品，粗品用石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)率為92％的淡黃色固體(S)?1?Boc?3?哌啶甲酸乙酯2.4g；

S3：將含10mmol、1.1eq的(S)?1?Boc?3?哌啶甲酸乙酯的30ml四氫呋喃溶液室溫?cái)嚢柘录尤?0ml、質(zhì)量分?jǐn)?shù)20％的氨水，加料完畢，反應(yīng)液加熱至50?60℃，反應(yīng)6h，原料反應(yīng)完全，旋干溶劑，得產(chǎn)率為100％的黃色固體(S)?1?Boc?3?哌啶甲酰胺2.3g；

S4：將10mmol、1eq的(S)?1?Boc?3?哌啶甲酰胺加到10ml、質(zhì)量分?jǐn)?shù)40％的氫氧化鈉水溶液中，在0?5℃下向反應(yīng)液中滴加8ml、質(zhì)量分?jǐn)?shù)5％的次氯酸鈉水溶液，滴加完畢，反應(yīng)液升溫至45℃，保溫?cái)嚢瑁敝猎限D(zhuǎn)化完畢，冷卻至室溫，反應(yīng)液用20ml乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，然后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥2h，過濾，減壓旋干溶劑，得淡黃色油狀物粗品；粗品用甲基叔丁基醚重結(jié)晶，得產(chǎn)率為80％的淡黃色固體(S)?1?Boc?3?氨基哌啶1.6g。

參考文獻(xiàn)

[1]Tetrahedron, , vol. 67, # 7 p. 1485 - 1500