背景技術(shù)
1-BOC-3-羥甲基吡咯烷是一種十分重要的醫(yī)藥中間體，它是很多醫(yī)藥、農(nóng)藥及輔助劑的重要合成原料，例如通道受體激動劑、受體調(diào)節(jié)劑等，包括治療疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)性病變、炎癥等疾病。近年來，一系列含有1-BOC-3-羥甲基吡咯烷結(jié)構(gòu)的新藥被發(fā)現(xiàn)，市場上對該中間體的需求越來越大。但是目前1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的合成方法介紹的比較少，傳統(tǒng)的合成方法產(chǎn)率較低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
合成方法
(1)將環(huán)氧氯丙烷加入到反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度為20-60℃，同時滴加硫酸溶液和氰化鈉溶液，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后反應(yīng)5-10h，反應(yīng)結(jié)束后，采用氯仿萃取，再水洗、干燥，濃縮得到4-氯-3-羥基-丁腈;
(2)將硼氫化鈉與四氫呋喃加入到燒瓶中，在0-10℃下以2-5ml/min的速度向三口燒瓶中加入三氟化硼乙醚，滴加完畢后反應(yīng)20-50min，反應(yīng)完成后繼續(xù)滴加4-氯-3-羥基-丁腈的四氫呋喃溶液，滴加完成后反應(yīng)2.5-3h，反應(yīng)結(jié)束后升溫至75-85℃，恒溫回流6-7h，回流結(jié)束后降溫至10℃以下以5-10ml/min的速度加入去離子水，然后加入碳酸鈉，升溫至60-70℃，反應(yīng)15-18h，制得3-羥基吡咯烷;
(3)降溫至20-30℃向燒瓶中滴加二碳酸二叔丁酯與四氫呋喃的混合溶液，滴加完畢后反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后用氯仿萃取3次，得到的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷凍結(jié)晶，過濾得到1-BOC-3-羥基吡咯烷；
(4)將步驟(3)制得的1-BOC-3-羥基吡咯烷和氫氧化鈉裝入1L不銹鋼制高壓釜中，在氮氣氣氛下升溫至200-220℃，反應(yīng)4.5-5h，然后向高壓釜中通入二氧化碳，在210℃和6kgf/cm2壓力下攪拌2-6h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至60℃，向反應(yīng)物中加入去離子水?dāng)嚢杌旌暇鶆颍郎刂?5℃，分液，在得到的水層中加入硫酸析出結(jié)晶，過濾，用去離子水洗滌3-5次，干燥后，得到1-BOC-3-羧基吡咯烷；
(5)向燒瓶中加入1-BOC-3-羧基吡咯烷，加入濃硫酸作為催化劑，升溫至90-100℃，向燒瓶中滴加甲醇，滴加完畢后，繼續(xù)回流8-12h，然后冷卻至室溫，采用有機(jī)溶劑萃取、脫溶，真空蒸餾并收集288-289℃/760mmHg的餾分，得到1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷；
(6)向燒瓶中加入環(huán)戊基甲基醚作為溶劑，繼續(xù)加入1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷，并加入氫化鋁鋰，攪拌混合均勻，升溫至70-90℃，加入催化劑，反應(yīng)5-10h，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾液真空蒸餾除去環(huán)戊基甲基醚，得到1-Boc-3-羥甲基吡咯烷。
參考文獻(xiàn)
[1]蘇州艾緹克藥物化學(xué)有限公司. 一種1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的制備方法:CN201610347613.1[P]. 2016-09-07.