簡(jiǎn)介

3-羧甲基繞丹寧(繞丹寧乙酸)不僅是合成治療糖尿病并發(fā)癥有效藥物依帕司他(epalrestat)的重要中間體，而且是合成分光光度法測(cè)定Ag+和Au+的良好顯色劑繞丹寧類化合物的中間體，因此對(duì)3-羧甲基繞丹寧的合成工藝進(jìn)行研究具有重要意義[1]。

圖1 羧甲基繞丹寧的結(jié)構(gòu)

合成

圖2 3-羧甲基繞丹寧的合成路線

裝有攪拌器、溫度計(jì)-冷凝器和油浴的三頸圓底燒瓶，將（4-氧代-2-硫氧基-1，3-噻唑烷-3-基）乙酸甲酯（28g，0.1364mol）與48%的HBr水溶液（60ml）在回流下攪拌4小時(shí)。用TLC檢查不存在（4-氧代-2-硫氧代-1，3-噻唑烷-3-基）乙酸甲酯。將反應(yīng)物質(zhì)倒入冷凍水中。水層用乙酸乙酯萃取，并蒸餾出乙酸乙酯層，得到深紅色產(chǎn)物的3-羧甲基繞丹寧。產(chǎn)率為72.8%。合成路線如圖2所示。

圖3 3-羧甲基繞丹寧的合成路線

將水（10毫升）和氨溶液（30毫升，25-30%）轉(zhuǎn)移到錐形燒瓶中。將錐形燒瓶放入冰浴中。將溫度保持在0-5°C。向混合物中加入二硫化碳（0.0031M）。在連續(xù)攪拌下，將甘氨酸（0.003M）緩慢加入溶液中30分鐘。把一個(gè)棉塞放在燒瓶里。將反應(yīng)混合物攪拌10小時(shí)。使反應(yīng)混合物在冰箱中靜置2小時(shí)。通過將氯乙酸（0.003M）和NaOH（0.003M）分別溶解在3ml水中來(lái)制備氯乙酸鈉溶液。將兩種混合物混合。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。緩慢地向反應(yīng)混合物中加入固體碳酸鈉，直到反應(yīng)混合物變成石蕊堿性。在5-10°C下，在攪拌下，將氯乙酸鈉溶液緩慢加入含有二硫代氨基甲酸酯溶液的燒瓶中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。通過加入10 ml 6 N HCl和兩三滴三氧化磷并在60-70°C下加熱約3小時(shí)，使未環(huán)化的N-取代繞丹寧環(huán)化。以三氯甲烷中的20%甲醇為流動(dòng)相，用薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)。除茚三酮試劑外，用醇十二碳磷鉬染色和加熱在TLC上檢測(cè)斑點(diǎn)。使反應(yīng)混合物冷卻。過濾形成的固體。用乙醚使固體再結(jié)晶得到標(biāo)題化合物3-羧甲基繞丹寧。合成路線如圖3所示[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]李月珍,賴宜生,李芳良.3-羧甲基繞丹寧的合成研究[J].廣西師院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2001(01):47-50.

[2] Nitsche, Christoph; et al. Thiazolidinone-Peptide Hybrids as Dengue Virus Protease Inhibitors with Antiviral Activity in Cell Culture. Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(21), 8389-8403.