介紹
辛波莫德(英文名：Siponimod)是一種二代S1P受體調(diào)節(jié)劑，選擇性作用于S1P1和S1P5受體，EC50分別為0.39nM和0.98nM，比作用于S1P2，S1P3和S1P4受體選擇性高1000倍以上。研究表明辛波莫德可有效的延緩繼發(fā)性多發(fā)性硬化癥殘疾程度進(jìn)展。
圖一 辛波莫德
合成
現(xiàn)有技術(shù)中，制備辛波莫德的方法已見報道，文獻(xiàn)Briard E,Rudolph B,Desrayaud S,et al.MS565:A SPECT Tracer for Evaluating the Brain Penetration of BAF312(Siponimod)[J].ChemMedChem,2015,10(6):1008?1018公開的一種制備Siponimod的合成路線：以3?溴?4?甲基苯乙酮為起始原料，通過溴化、水解、偶聯(lián)、氫化得到Part B；以2?氯?5?溴甲基三氟甲苯為起始物料經(jīng)縮合，偶聯(lián)得到Part A；之后將Part A與Part B兩個片段組裝，再與Part C反應(yīng)得到Siponimod。Part A的制備過程，涉及重氮化反應(yīng)，容易噴料或爆炸，總共需要5次柱層析純化，操作不方便，成本高昂，路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
圖二 辛波莫德的合成
WO2017120124A1公開的一種制備Siponimod的合成路線：其Part B的合成思路與上述路線一致，Part A是以2?三氟甲基?4?溴苯甲酸為起始物料經(jīng)偶聯(lián)、氫化、還原、取代、縮合得到；之后將Part A與Part B兩個片段組裝，再與Part C反應(yīng)得到Siponimod。該路線的關(guān)鍵片段組裝思路與上述路線一致。
圖三 辛波莫德的合成2
以3?溴?4?甲基苯乙酮為起始物料，經(jīng)過溴化、與氮雜環(huán)丁烷?3?甲酸甲酯或其鹽、乙烯三氟硼酸鹽反應(yīng)、烯基還原、水解等步驟后得到辛波莫德(式VII所示化合物)[1]。
（1）室溫下，反應(yīng)瓶中加入式Ⅰ化合物2.0g、過氧化二苯甲酰114.2mg、N?溴代琥珀酰亞胺3.0g和乙腈16ml,加入完畢后于升溫至80℃，繼續(xù)攪拌4小時后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液先用10％甲酸鈉溶液萃滅，隨后于35℃下減壓濃縮除去乙腈，再用二氯甲烷(50ml)萃取，有機相后于35℃下除去溶劑，濃縮得式Ⅱ化合物2.13g，收率78.0％。
（2）將式Ⅱ化合物6.0g、氮雜環(huán)丁烷?3?甲酸甲酯鹽酸鹽4.1g和二氯甲烷90ml加入完畢后，于25℃攪拌反應(yīng)，隨后加入三乙胺5.4g，繼續(xù)攪拌4小時后停止反應(yīng)，反應(yīng)液于35℃下減壓濃縮，最后得式Ⅲ化合物5.47g，收率81.6％。
（3）將式Ⅲ化合物4.0g加入、乙烯三氟硼酸鉀2.16g、碳酸鈉3.92g和180mg[1,1'?雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，隨后加入水4ml、乙醇4ml和甲苯44ml，氮氣保護(hù)下升溫至80℃下攪拌，反應(yīng)16小時后停止反應(yīng)，反應(yīng)液于35℃下減壓濃縮得式Ⅳ化合物2.67g，收率79.7％。
（4）將式Ⅳ化合物1.0g加入、鈀/碳(5％)100mg和甲醇10ml，于氫氣環(huán)境下升溫至25℃反應(yīng)4小時，停止反應(yīng)，抽濾回收鈀/碳，所得濾液于35℃下減壓濃縮，最后得式Ⅴ化合物0.98g，收率98.0％。
（5）將式Ⅴ化合物0.5g、甲醇5ml，至25℃攪拌，隨后向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(145.6mg)和水(4ml)的混合液，攪拌15小時后停止反應(yīng)，反應(yīng)液先在40℃下減壓濃縮除去甲醇，隨后向反應(yīng)瓶中加入水10ml和乙酸乙酯10ml，分液后丟棄有機相，向水相中加入甲醇20ml，40℃下減壓濃縮除，最后得式VI化合物N?(4?環(huán)己基?3?三氟甲基?芐氧基)?乙亞氨酸乙酯410mg，收率86.31％。
（6）室溫下，反應(yīng)瓶中加入N?(4?環(huán)己基?3?三氟甲基?芐氧基)?乙亞氨酸乙酯14.2g、70ml甲醇，于20℃攪拌，20分鐘后加入7.2g濃鹽酸(36％)，繼續(xù)攪拌40min后加入6.5g三乙胺，攪拌20min后加入10.0g式VI化合物，繼續(xù)攪拌22小時后停止反應(yīng)，反應(yīng)液先在40℃下減壓濃縮除去甲醇后得式Ⅶ化合物15.5g，收率79.5％。
圖四 辛波莫德的合成3
參考文獻(xiàn)
[1]劉詩雨,王仲清,寇景平等. 一種辛波莫德的制備方法[P]. 廣東省：CN113382982B,2023-01-31.