熊果酸是一種天然的五環(huán)三萜類化合物，具有抗炎、保肝、抗腫瘤、降血糖等多種藥理活性，該天然產(chǎn)物廣泛存在于白花蛇舌草、女貞子、烏梅、夏枯草等常見(jiàn)中草藥中，本文將簡(jiǎn)要介紹熊果酸治療肝病的研究進(jìn)展。

逆轉(zhuǎn)藥物性肝損傷

藥物性肝損傷是指化學(xué)藥物、生物制劑、中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝物甚至輔料引起的肝損傷，嚴(yán)重影響患者的治療、預(yù)后和生活質(zhì)量。

作為中草藥提取物中的天然產(chǎn)物，熊果酸能靶向肝細(xì)胞，影響蛋白酶的表達(dá)水平，平衡機(jī)體的氧化和抗氧化，減輕藥物性肝損傷的程度。Zhang等人將藥物性肝損傷患者隨機(jī)分組。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予熊果酸緩釋片，對(duì)照組給予雙環(huán)醇片。28天后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，研究發(fā)現(xiàn)治療組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)明顯改善，血清丙二醛含量下降。同一組肝小葉中心區(qū)超氧化物歧化酶含量增加，壞死肝細(xì)胞恢復(fù)。這些結(jié)果表明，熊果酸以肝臟為靶點(diǎn)，通過(guò)逆轉(zhuǎn)超氧化物歧化酶等酶的活性，保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器的生物膜系統(tǒng)，降低脂質(zhì)過(guò)氧化程度，修復(fù)受損細(xì)胞等。

阻斷肝纖維化進(jìn)展

肝纖維化是許多慢性肝病的常見(jiàn)病理過(guò)程，如病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精性肝病。損傷肝細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子可刺激肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)纖維化細(xì)胞的活化和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，完成損傷肝細(xì)胞的修復(fù)。然而，當(dāng)機(jī)體無(wú)法平衡細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解時(shí)，這種基質(zhì)的沉積會(huì)導(dǎo)致肝纖維化。如果沒(méi)有及時(shí)有效的干預(yù)，肝纖維化可能演變?yōu)楦斡不?、肝癌等肝病的終末期。腸道菌群與肝纖維化過(guò)程密切相關(guān)。腸道和肝臟微生物通過(guò)多種途徑相互作用，如內(nèi)分泌和細(xì)胞信號(hào)途徑，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸通過(guò)抑制Ras同源基因家族成員A通路成分的表達(dá)，阻止細(xì)菌進(jìn)入靜脈，降低腸道免疫應(yīng)答和炎癥因子的釋放，從而改善腸道損傷和細(xì)菌失衡，避免通過(guò)腸肝軸加速肝纖維化的進(jìn)展。此外，熊果酸能夠通過(guò)抑制腸NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激來(lái)調(diào)節(jié)回腸緊密連接蛋白claudin1和claudin1的表達(dá)，并降低血清脂多糖和降鈣素原的含量。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肝纖維化小鼠經(jīng)熊果酸治療后，NOX 4和Ras同源基因家族成員A/Rho相關(guān)卷曲線圈形成蛋白激酶1的表達(dá)降低，微生物區(qū)系失衡、多樣性、豐富度得到改善，潛在有益細(xì)菌數(shù)量增加。提示熊果酸通過(guò)抑制NOX4/ROS和RhoA/ROCK1信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，減少肝細(xì)胞壞死。

抑制腫瘤細(xì)胞增殖

PTEN蛋白磷酸張力同源缺失基因是一種具有脂磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重活性的抑癌蛋白。PTEN基因表達(dá)降低可激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)多種促血管生成因子的產(chǎn)生，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減弱。其他研究表明，PI3K/Akt信號(hào)通路通過(guò)激活核因子κB和多藥耐藥基因-1的表達(dá)抑制p53基因，參與腫瘤對(duì)順鉑、阿霉素、紫杉醇等化療藥物的耐藥。熊果酸能上調(diào)PTEN的表達(dá)，抑制PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖和分化，降低耐藥性。