簡述
(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽，英文名稱(R)-3-aminopiperidine dihydrochloride，其分子式為C5H14Cl2N2，分子量為173.08，表現(xiàn)為白色或類白色粉末。該化合物常被用作治療2型糖尿病藥物原料藥利拉列汀/利拉利汀的中間體和阿格列汀中間體。
制備方法
方法一：采用N-Boc-3-哌啶酮為原料，在催化量四氫吡咯存在下，與對映純的(S)-或(R)-叔丁基亞磺酰胺發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后采用還原劑低溫還原，接著乙醇/庚烷重結(jié)晶后獲得對映純的中間體，接著在鹽酸中同時脫去Boc和叔丁基亞磺?；Ｗo后可以得到(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽或(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽[1]。
方法二：以外消旋的3-哌啶甲酸乙酯為原料，經(jīng)手性拆分，胺基Boc保護，胺解，Hofman降解，脫保護成鹽酸鹽共五步反應(yīng)制得(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽，所得(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽經(jīng)質(zhì)譜，核磁共振氫譜確認，總收率達43.1%[2]。
用途
(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽是合成阿格列汀的重要原料，具體制備工藝包括以下步驟：在有機溶劑中將6-氯-3-甲基脲嘧啶，2-氰基溴芐與堿混合加熱反應(yīng)一段時間，再加入(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽加熱反應(yīng)，可一鍋法制備阿格列汀。本方法克服了傳統(tǒng)方法反應(yīng)條件苛刻，污染環(huán)境，雜質(zhì)多，收率低等問題，有利于工業(yè)化生產(chǎn)[3]。
關(guān)于藥物中(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的含量，可以通過LCMS法測定。分別量取稀釋劑/空白，對照品溶液，定量限溶液，檢測限溶液，供試品溶液，低濃度加標供試品溶液，中濃度加標供試品溶液；采用色譜柱：Agilent Eclipse XDBCN，250×4.6mm，5m；流動相A：水乙腈三氟乙酸=1900：100：1；流動相B：水乙腈三氟乙酸=1900：100：1；在流速0.91.1ml/min，分流1：1，進樣盤溫度：N/A℃，柱溫30-40℃條件下進樣檢測。該方法采用LCMS聯(lián)用技術(shù)，集HPLC高效的分離能力和MS優(yōu)越的定性能力于一體，其專屬性好，靈敏度高，結(jié)構(gòu)解析能力強，分析速度快，能夠?qū)ξ镔|(zhì)含量直接進行分析，有效提高了檢測效果[4]。
有關(guān)研究
實驗探討阿格列汀光學純度與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽光學純度之間的關(guān)系。通過純度測定方法檢測(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的光學純度，評價苯甲酸阿格列汀的光學純度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽光學純度與苯甲酸阿格列汀之間的光學純度有對應(yīng)關(guān)系，控制相應(yīng)鹽酸鹽光學純度大于98%，即可保證苯甲酸阿格列汀光學 純度合格[5]。
參考文獻
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[2]江潔瀅,游莉,鄧俊豐,等.(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的合成工藝研究[J].化學研究與應(yīng)用, 2015, 27(5):3.DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2015.05.034.
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[4]冉超,羅慶林,宋紹華,等.一種LC-MS測定苯甲酸阿格列汀中R-3-氨基哌啶二鹽酸鹽含量的方法:CN202211460403.5[P].
[5]刁榮蓉,代小燕,張海慶,等.苯甲酸阿格列汀的異構(gòu)體控制方法[J].北方藥學, 2014, 11(11):2.DOI:10.3969/j.issn.1672-8351.2014.11.001.