背景及概述

(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸又稱R-N-叔丁氧羰基-3-四氫吡咯乙酸，是一種重要的醫(yī)藥合成中間體。在有機合成中被廣泛應用。它可以作為胺保護基的引入劑，在合成過程中保護胺基團免受副反應的影響。本文簡述其制備工藝。

制備

(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸已知的合成路線從R-N-Boc-3-羥基吡咯烷出發(fā)，經(jīng)過甲烷磺?；⒂H核取代、水解和脫羧四步反應后得到(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸，具體反應路線如下所示：

圖1(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸的合成反應路線圖

實驗操作：

(1)叔丁醇鈉(290g，3.02mol)溶于四氫呋喃(6L)，攪拌，冷至0℃。再將三甲基膦?；宜狨?492g，2.7mol)溶于四氫呋喃(1L)，滴加入叔丁醇鈉的四氫呋喃溶液中，滴完后繼續(xù)在0℃下攪拌2h。然后加入溶于四氫呋喃(1L)中的N-Boc-3-吡咯烷酮(500g，2.7mol)，反應體系在零度下繼續(xù)攪拌1h。TLC檢測原料消失，滴加1N的鹽酸溶液(2.5L)至pH為酸性，再加入2L的水，分層，水相用二氯甲烷(1000mL)萃取兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到E/Z混合的中間產(chǎn)物605g，收率為93.1％。

(2)將L-脯氨酸(496g，4.3mol)溶于甲醇(4L)中，-10℃下一份一份加入硼氫化鈉(54g，1.42mol)，加完升至0℃攪拌1h。溫度再降到-10℃，把步驟(1)得到的中間產(chǎn)物(150g，0.62mol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，緩慢升溫至0℃，攪拌1h，再自然升溫至室溫過夜；TLC顯示原料消失后，滴加1N的鹽酸溶液(1L)，再加入2L水，分層，水相用石油醚和乙酸乙酯1:1的混合液(600mL)萃取兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗品138g，沒有進一步純化，直接下一步。

(3)第二步得到的目標物(130g，0.53mol)溶于四氫呋喃(700mL)和水(350mL)中，冰浴下一份一份加入氫氧化鋰(43g，1mol)；TLC顯示原料消失后，加水(1L)，分層，水相用1N的鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，然后用乙酸乙酯(700mL)萃取3次，合并乙酸乙酯相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至有機相剩余1/4，加入石油醚(150mL)，室溫攪拌1h，過濾，烘干，得到(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸111g，收率為91.3％。

參考文獻

[1]CN111606836B-一種R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制備方法.