(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸CAS：204688-60-8，分子式C??H??NO?，分子量229.27，為白色至類白色固體，熔點(diǎn)：約 112–113℃，溶于DMSO、DMF、二氯甲烷；微溶于水、己烷，主要用于醫(yī)藥中間體，用于合成含吡咯烷結(jié)構(gòu)的藥物（如GPCR調(diào)節(jié)劑、抗腫瘤/抗感染藥物）；Boc保護(hù)基便于后續(xù)脫保護(hù)與衍生化。

制備方法^[1]

步驟1:(S)-3-(甲苯磺?；趸谆?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備

在0℃,向(R) -3-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,9.94mmol)的DCM(50mL)溶液分批加入TEA(3.01g,29.82mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(2.84g,14.91mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。將混合物傾至冰水中,用EtOAc(100mLx2)萃取。有機(jī)層在Na2SO4上干燥,過濾,濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚:乙酸乙酯=100:1至4:1),提供(S)-3-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g,93.43%收率),是白色固體。LC-MS:m/z=300[M+H-56]⁺。

步驟2:(S)-3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備

在100℃向(S)-3-(甲苯磺?；趸谆?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g,8.44mmol)的DMSO(40mL)溶液加入NaCN(596mg,10.13mmol)過夜。TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物傾至冰水中,用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。有機(jī)層在Na2SO4上干燥,過濾,濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(石油醚:乙酸乙酯=100:1至4:1),提供(R)-3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g,90.16%收率),是白色固體。LC-MS:m/z155=[M+H-56]⁺。

步驟3:(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸的制備

向(R)-3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g,8.44mmol)的MeOH(40mL)溶液加入NaOH溶液(30%,7.6mL,10.13mmol)。所得混合物在100℃攪拌過夜,隨后除去溶劑。殘余物用含水HCl(1M)酸化至pH4~5,用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。有機(jī)層在無水Na2SO4上干燥,過濾和濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(石油醚:乙酸乙酯=100:1~1:1)純化,提供(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸(1.6g,90.16%收率),是白色固體。LC-MS:m/2=174[M+H-56]⁺。

應(yīng)用實(shí)例

(R)-3-(2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備：向(R)-N-Boc-3-四氫吡咯乙酸(690mg,3.01mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(693.3mg,3.63mmol)和1-羥基苯并三唑(593.43mg,4.53mmol),然后滴加DIPEA(1.55g,12.04mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，加入3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(464.4g,3.6mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)用二氯甲烷(50mLx2)稀釋,用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,在無水Na2SO4上干燥,減壓濃縮,提供殘余物。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷:甲醇=100:1至50:1),提供(R)-3-(2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(630mg,68.79%收率),是無色油狀物[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 扎夫根股份有限公司. 煙曲霉素醇雜環(huán)化合物以及制備和使用其的方法:CN201680054518.0[P]. 2018-05-11.