5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸是一種含乙酰基和羧酸雙官能團的1H-吡唑衍生物，白色至淡黃色結(jié)晶粉末，可溶于DMSO、DMF，微溶于甲醇和水，不溶于非極性溶劑。吡唑環(huán)上同時含 ?3-位羧酸? 和 ?5-位乙酰基?，可作為雙功能合成子，尤其用于構(gòu)建酰胺鍵（如在EDCI/HOBt活化下與胺縮合）。主要用作?醫(yī)藥中間體?，例如在達洛魯胺等抗前列腺癌藥物的合成路徑中；也用于雜環(huán)導向的有機合成與配體設計。

合成方法

1 將乙基 5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯（116.4 mmol，HPLC 純度 82.8%）溶解于含 NaOH（174.6 mmol，1.5 當量）的水（210 mL）和甲醇溶液中。在室溫下攪拌反應混合物 2 小時。將所得溶液冷卻至5°C。向反應混合物中滴加37%（w/w）鹽酸（14 mL，約175 mmol）。在室溫下繼續(xù)攪拌反應混合物30分鐘。過濾所得懸浮液。將混合物在室溫下風干，隨后在50°C真空條件下干燥過夜，得到棕色晶體（HPLC純度98.76%）。將粗產(chǎn)物在50°C的2-丙醇（70 mL）中攪拌2小時。將混合物冷卻至5-10°C。通過過濾收集沉淀物，即5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸。[1]

2 向粗吡唑三酯中加入水（35.8 mL）和濃鹽酸（35.8 mL）。在90°C外部溫度下反應2小時。將混合物冷卻至室溫。用40%（w/w）氫氧化鈉水溶液（50.4 mL）小心處理混合物。保持反應混合物溫度低于40°C。分離上層出現(xiàn)的油相并棄去。在90°C下攪拌混合物2小時。冷卻至室溫。在5°C下用濃鹽酸（28 mL）將混合物調(diào)節(jié)至pH 1。沉淀出固體物質(zhì)。在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物。用水（2×20 mL）洗滌反應混合物，得到產(chǎn)物5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸。

3 將鹽酸乙基甘氨酸（16.5 g，118.2 mmol）溶解于1:1的水-甲基氰基丙烷（MeCN）混合溶液（300 mL）中，置于裝有溫度計和滴液漏斗的三口圓底燒瓶內(nèi)。向反應混合物中加入20%（w/w）H?SO?溶液（2.6 mL，5.91 mmol，0.05當量）。在室溫下攪拌的同時，將 8.97 g（130.0 mmol，1.1 當量）亞硝酸鈉溶于 265 mL 水-甲基氯仿（1:1）混合溶液中，并將其滴加到反應混合物中，滴加時間為 30 分鐘。在室溫下攪拌反應混合物 1.5 小時。將 10.17 毫升 3-丁炔-2-酮（130.0 毫摩爾，1.1 當量）溶于 180 毫升水-甲基氰化物（MeCN）1:1 混合溶液中，在 50 分鐘內(nèi)滴加到反應混合物中。將反應混合物加熱至50°C。向反應混合物中再加入3,70 mL 3-丁炔-2-酮（47.3 mmol，0.4當量）溶于1:1水-甲苯（65 mL）的混合溶液。攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫。向反應混合物中加入食鹽水（300 mL）。分離兩相。用乙酸乙酯（3 × 250 mL）萃取混合物。用食鹽水（250 mL）洗滌合并后的有機相。用硫酸鎂干燥混合物。過濾混合物。將混合物蒸發(fā)濃縮，得到 5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸。

參考文獻

[1] Szilagyi, Bence; et al Safe and Efficient Continuous-Flow Synthesis and Batchwise Hydrolysis of Ethyl 5-Acetyl-1H-pyrazole-3-carboxylate: A Key Synthon of Darolutamide Synthesis (2023), 55(6), 959-966