簡介

5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸為白色結晶粉末，可溶于DMSO、DMF，微溶于甲醇、水，不溶于非極性溶劑；熔點257–269 ℃，具吸濕性，需避光干燥保存。分子同時含吡唑環(huán)與乙?；Ⅳ人峄?，是構建酰胺鍵的通用羧酸模塊。

5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸的性狀

合成

方法一：將5-乙酰基-1hpyrazol -3-羧酸乙酯（116.4 mmol，82.8% HPLC純度）溶解在NaOH（174.6 mmol, 1.5 equivalent v）的H2O（210 mL）和甲醇溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將得到的溶液冷卻至5°C。向反應混合物中滴加37 w/w% HCl（14 mL，約175 mmol）。將反應混合物在室溫下再攪拌30分鐘。過濾產(chǎn)生的懸浮液。在室溫下風干混合物，然后在50°C真空下過夜，得到棕色晶體（98.76% HPLC純度）。在50°C的丙烷-2-醇（70 mL）中攪拌粗產(chǎn)物2小時。將混合物冷卻至5-10℃。通過過濾5-乙酰- 1h -吡唑-3-羧酸收集沉淀5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸[1]。

方法二：將水（35.8 mL）和鹽酸（35.8 mL）加入粗吡唑三酯中。讓混合物在90°C的外部溫度下反應2小時。將混合物冷卻至室溫。用40 w/w% aq. NaOH （50.4 mL）仔細處理混合物。將反應混合物的溫度保持在40℃以下。將出現(xiàn)在上相的油分離并丟棄。在90°C下攪拌2小時。冷卻至室溫。在5°C下，用鹽酸（28ml）調節(jié)混合物至pH 1。使固體物質沉淀。在室溫下攪拌一夜。過濾反應混合物。用H2O（2×20ml）洗滌反應混合物，得到產(chǎn)物5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸[2]。

酰胺化試劑

5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸是構建酰胺鍵的通用羧酸模塊，可與多種氮親核試劑高效縮合。例如：在氮氣保護下，將5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸、S-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈、DIPEA、HOBt與EDCI在干燥DCM中室溫攪拌過夜；次日稀釋、水洗、Na?SO?干燥，濃縮后柱層析（EA/Hex 1:1）得目標酰胺[3]。

參考文獻

[1] Safe and Efficient Continuous-Flow Synthesis and Batchwise Hydrolysis of Ethyl 5-Acetyl-1H-pyrazole-3-carboxylate: A Key Synthon of Darolutamide By: Szilagyi, Bence; et al View All Synthesis (2023), 55(6), 959-966.

[2] New, Scalable Process for the Preparation of 5-Acetyl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acid, a Key Intermediate of Darolutamide. By: Poszavacz, Laszlo; et al. Synthesis (2023), 55(13), 2061-2069.

[3] Discovery and biological evaluation of darolutamide derivatives as inhibitors and down-regulators of wild-type AR and the mutants. By: Yu, Jiang; et al. European Journal of Medicinal Chemistry (2019), 182, 111608.