背景及概述

2,4,5-三氟苯甲醛是一種重要的醫(yī)藥中間體，其可以制備2,4,5-三氟溴芐，2,4,5-三氟溴芐是日本鹽野義藥物Ensitrelvir(S-217622)的關(guān)鍵中間體，也是治療糖尿病藥物西他列汀的重要中間體。本文簡述2,4,5-三氟苯甲醛的制備工藝。

制備

參考文獻[1]公開了一種2,4,5-三氟苯甲醛的制備方法，其包括下述步驟：(1)惰性有機溶劑中，在藍光照射下，將2,4,5-三氯甲苯與氯氣進行如下所示的側(cè)鏈光氯化反應(yīng)，制備得到所述的2,4,5-三氯二氯芐；(2)有機溶劑中，在氯化鋅的存在下，2,4,5-三氯二氯卡進行水解反應(yīng)，制備得到所述的2,4,5-三氯苯甲醛；(3)砜類溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，將2,4,5-三氯苯甲醛與氟代試劑進行如下所示的氟代反應(yīng)，制備得到2,4,5-三氟苯甲醛。該制備方法收率高，總成本低，有經(jīng)濟價格優(yōu)勢。

圖1 2,4,5-三氟苯甲醛的合成反應(yīng)式

實驗操作：

(1)側(cè)鏈光氯化反應(yīng)

將200g 2,4,5-三氯甲苯溶于200g對氯三氟甲苯中，打開藍光(波長460nm、7w)引發(fā)光源照射反應(yīng)體系后向反應(yīng)體系中通入氯氣(速率50-60g/h)，控制反應(yīng)溫度90-110℃，中控當(dāng)2,4,5-三氯芐>3%時停止通氯，減壓脫除對氯三氟甲苯，得到2,4,5-三氯二氯芐粗品271.4g，該粗品不進行提純直接用于下步反應(yīng)。

(2)水解反應(yīng)

向上步得到的271.4g 2,4,5-三氯二氯芐粗品中加入543g乙酸，8g氯化鋅，升溫至回流，緩慢滴加水18g，滴加結(jié)束后回流1小時，中控2,4,5-三氯二氯芐<0.2%為反應(yīng)終點，降至室溫，抽濾，濾餅用3*300mL水洗滌后真空下干燥得白色固體2,4,5-三氯苯甲醛184.3g，LC純度99.6%，GC保留時間與2,4,5-三氯苯甲醛標樣相同。

(3)氟代反應(yīng)

將上步得到的2,4,5-三氯苯甲醛210g(多次備料積累所得)溶于350g甲苯中，升溫回流分水，檢測體系水分476ppm，加入溶劑環(huán)丁砜840g，減壓將體系中甲苯蒸餾出后再將215g無水氟化鉀和20g四丁基氟化銨加入反應(yīng)體系，升溫至170-180℃進行氟代反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的2,4,5-三氟苯甲醛隨即被蒸出，經(jīng)冷凝收集得2,4,5-三氟苯甲醛粗品，反應(yīng)結(jié)束后收集的粗品經(jīng)簡單精餾得淡黃色油狀液體2,4,5-三氟苯甲醛152.3g，GC純度99.5%，收率95.2%，GC保留時間與2,4,5-三氟苯甲醛標樣相同。

參考文獻

[1] 潘強彪, 一種2,4,5-三氟苯甲醛的制備方法[J] CN202211602597.8. 2022年12月09日