背景及概述

4,4-二氟哌啶是一種無色液體，具有刺激性氣味。是新型組胺?3受體拮抗劑的重要片段，常以4,4?二氟哌啶鹽酸鹽的形式存在。4,4-二氟哌啶作為一種醫(yī)藥中間體，需求量很大。

制備

目前，傳統(tǒng)的合成4,4?二氟哌啶的方法是采用SF4/HF`或者二乙胺基三氟化硫(DAST)做氟化試劑，但這兩種方法都存在第一步反應(yīng)產(chǎn)率不高，副產(chǎn)品消除產(chǎn)物生成比較多的缺點(diǎn)，大量生產(chǎn)時(shí)成本很高。而且第一種方法對(duì)反應(yīng)釜要求加高，又進(jìn)一步增加了成本。為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明[1]提供了一種4,4?二氟哌啶的制備方法。

圖1 4,4?二氟哌啶的合成路線圖

該方法以N?Boc哌啶酮為原料，用三氟硫基嗎啉做氟化試劑，得到二氟化合物后，用氯化氫脫除Boc保護(hù)基，一鍋法生成4,4?二氟哌啶。本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：三氟硫基嗎啉做氟化試劑，氟化反應(yīng)收率較高，且經(jīng)過簡單處理即可把副產(chǎn)品即單氟的消除產(chǎn)物完全除去，得到的產(chǎn)品直接用作下一步反應(yīng)。將脫Boc保護(hù)基和成鹽在同一反應(yīng)釜做，提高了反應(yīng)的效率。整個(gè)方法中不需要重結(jié)晶或蒸餾來提純產(chǎn)品。

實(shí)驗(yàn)操作：

往50L干燥四口瓶中一次性加入20Kg二氯甲烷，之后一次性加入2Kg的N?Boc哌啶酮，此時(shí)內(nèi)溫為25℃，加入時(shí)間10分鐘，加料過程中內(nèi)溫不變，之后降溫至15?20℃,將反應(yīng)體系置換成氬氣。滴加方式加入2.2Kg三氟硫基嗎啉，加入時(shí)間為240分鐘，加料過程放熱放氣但相對(duì)比較平緩，保持內(nèi)溫低于30℃，之后于25?30℃，攪拌10h,攪拌過程容易。反應(yīng)中控，用TLC監(jiān)測反應(yīng)(PE:EA=3:1),用茚三酮做顯色劑，顯示原料反應(yīng)完全，有新的產(chǎn)品點(diǎn)生成。經(jīng)GC顯示產(chǎn)物含量為95%，消除產(chǎn)物含量為2%。

參考文獻(xiàn)

[1]CN111116456B.一種4,4-二氟哌啶鹽酸鹽的制備方法.南通華祥醫(yī)藥科技有限公司.2022.01.28.