4,4-二氟哌啶（4,4-Difluoropiperidine），CAS：21987-29-1，無(wú)色液體或低熔點(diǎn)固體，溶于有機(jī)溶劑（DCM、THF、MeOH），水溶性中等，核心用于藥物中間體。
合成方法
第一步:室溫下,將芐基哌啶酮(100.0g,528.4mmol)和二氯甲烷(1.0L)加入三頸瓶中,隨后在0±5℃下滴加DAST(85.2g,528.4mmol)。加完后溫度升到室溫并在室溫下反應(yīng)10-20小時(shí);反應(yīng)結(jié)束后用水淬滅(500mL),加入濃鹽酸(50mL),分出水相,有機(jī)相用水洗(500mL);合并水相,用碳酸鈉堿化，隨后用二氯甲烷(500mLX2)萃取,所得有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥,濃縮純化得目標(biāo)產(chǎn)品化合物II 1-芐基-4,4-二氟哌啶97.1g(收率87.0%,純度98%)。
第二步:室溫下,將第一步制備得到的1-芐基-4,4-二氟哌啶(98.0g,463.9mmol),MeOH(980.0mL) 和20w%Pd(OH)2/C(4.9g,0.05w)加入三頸瓶中,用氮?dú)庵脫Q三次,再用氫氣置換三次,加熱到40℃,在此溫度下反應(yīng)2-5小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后用氮?dú)庵脫Q三次,過(guò)濾,用乙酸乙酯(500mL)洗,濃縮純化得目標(biāo)產(chǎn)品化合物III 4,4-二氟哌啶56.2g(收率100%,純度98%)[1]。
應(yīng)用
0-10℃下,將第二步得到的4,4-二氟哌啶(50.0g,412.8mmol)和N-乙基二異丙胺(80.0g,619.2mmol)的乙酸乙酯(250mL)溶液滴加到碳酸三氯甲基酯(49.0g,165.12mmol)的乙酸乙酯(250mL)溶液中,加完后在室溫反應(yīng)1-5小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,在反應(yīng)混合物中加入水(300mL)并攪拌2-3小時(shí)。分出有機(jī)相,濃縮、硅膠柱色譜純化得目標(biāo)產(chǎn)品71.3g(收率94.0%,純度99%采用核磁共振進(jìn)行檢測(cè):1H NMR(400MHz, CDCl3)：3.69-3.82(m，4H)，1.97-2.04(m，4H)[1]。
向25mL的三頸燒瓶中依次加入1-Boc-4-哌啶酮(200mg,1mmol),4,4-二氟哌啶(199mg,2mmol),N,N-二異丙基乙胺(348uL,2mmol)后,抽盡瓶中空氣,換成氬氣后和加入甲醇(5mL),所得混合物在氬氣氛圍60℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,加入乙酸(100uL),所得混合物在氬氣氛圍60℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,少量多次加入氰基硼氫化鈉(99mg,1.5mmol),所得混合物在60℃下攪拌過(guò)夜,TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)猝滅反應(yīng),減壓濃縮甲醇。向反應(yīng)體系加水稀釋,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取三次,飽和氯化鈉水溶液洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥。合并有機(jī)相,減壓蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=20:1)純化,得到化合物A14的白色固體(189mg,產(chǎn)率62%)[2]。
參考文獻(xiàn)
[1] 蘇州漢德創(chuàng)宏生化科技有限公司. 一種4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法:CN201910784158.5[P]. 2019-10-25.
[2] 中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心,西南大學(xué). 一種新型結(jié)構(gòu)化合物AXL抑制劑及其應(yīng)用:CN202410099479.2[P]. 2024-04-30.