介紹
曲前列尼爾中間體為曲前列尼爾的核心晚期中間體，完整保留了曲前列尼爾的三環(huán)核心骨架與特征側(cè)鏈，僅缺失末端羧基甲基結(jié)構(gòu)，可通過一步側(cè)鏈羧基化與簡單官能團修飾直接轉(zhuǎn)化為曲前列尼爾原料藥，省略了復(fù)雜的骨架構(gòu)建步驟，是曲前列尼爾原料藥生產(chǎn)中銜接骨架合成與終產(chǎn)物精制的關(guān)鍵節(jié)點原料。
圖一 曲前列尼爾中間體
制備
氮氣氛圍下，向2.4 L 1-十二硫醇中加入400 g無水氯化鋁，將混合物冷卻至0~5℃，再加入200 g TREP-14溶于560 mL二氯甲烷的溶液，反應(yīng)混合物于室溫攪拌。反應(yīng)結(jié)束后將混合物倒入4 L水中，加入664 mL 2 M硫酸氫鈉溶液，分液后水相用乙酸乙酯萃取；有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，殘留物用正己烷結(jié)晶，過濾洗滌晶體后，再用正己烷/乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，得到182 g白色晶體曲前列尼爾中間體，收率95%，熔點113~115℃[1]。
圖二 曲前列尼爾中間體的合成
曲前列尼爾中間體的核磁表征：1H NMR (500 MHz): 6.99 ppm (H-22, 1), t, J=7.7 Hz; 6.73 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.65 ppm (H-21, 1), d, J=8.0 Hz; 4.95 ppm (OH-3, 1), s; 3.75 ppm (H-11, 1), td, J=9.4 Hz and 6.2 Hz; 3.62 ppm (H-15, 1), m; 2.78-2.675 ppm (H-4a and H-7a, 2), m (in: 2.735 ppm (H-7a, 1), m (dd), J=14.0 Hz and 7.0 Hz; 2.72 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.6 Hz and 6.5 Hz); 2.51-2.42 ppm (H-4b and H-7b, 2), m (in: 2.47 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.6 Hz and 6.3 Hz; 2.46 ppm (H-7b, 1), m (dd)), J=14.2 Hz and 6.2 Hz); 2.28 ppm (H-9, 1), m, J=10.3 Hz, -7.3 Hz and -6.5 Hz; 2.175 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J=12.0 Hz, 7.3 Hz and 6.4 Hz; 1.95-1.85 ppm (H-8, 1), m (in: 1.90 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz and 6.2 Hz); 1.72-1.61 ppm (H-13a and H-14a, 2), m (in: 1.655 ppm (H-14a, 1), m and 1.65 ppm (H-14a, 1), m); 1.61-1.51 ppm (H- 13b and H-14b, 2), m (in: 1.56 ppm (H-14b, 1), m and 1.55 ppm (H-13b, 1), m); 1.51-1.385 ppm (H-16 and H-17a, 3), m (in: 1.48 ppm (H-16a, 1), m and 1.44 ppm (H-16b and H-17a, 2), m); 1.385-1.22 ppm (H-12, H-17b, H-18 and H-19, 6), m (in: 1.32 ppm (H-19, 2), m; 1.31 ppm (H- 17b, 1), m; 1.305 ppm (H-18, 2), m; 1.285 ppm (H-12, 1), m); 1.16 ppm (H-lOb, 1), dt, J=11.8 Hz and 10.2 Hz; 0.90 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 152.65 ppm (C-3), 141.00 ppm (C-6), 126.39 (C-22), 124.60 ppm (C- 5), 120.67 ppm (C-23), 113.15 ppm (C-21), 77.56 ppm (C-ll), 72.79 ppm (C-15), 52.30 ppm (C- 12), 41.50 ppm (C-10), 41.41 ppm (C-8), 37.58 ppm (C-16), 35.09 ppm (C-14), 33.74 ppm (C- 7), 33.00 ppm (C-9), 32.05 ppm (C-18), 28.78 ppm (C-13), 26.12 ppm (C-4), 25.52 ppm (C-17), 22.79 ppm (C-19), 14.20 ppm (C-20).
下游產(chǎn)品
曲前列尼爾(Treprostinil)是曲前列尼爾中間體的下游產(chǎn)品，由美國聯(lián)合治療公司研發(fā)，于2002年獲美國FDA批準上市，是一種新型的前列環(huán)素衍生物，能通過靜脈或皮下給藥，其半衰期比依前列醇更長， 并且在室溫下更穩(wěn)定。本品可擴張肺血管，抑制血小板聚集和血管平滑肌細胞增生，對于心功能II～IV級的特發(fā)性肺動脈高壓、結(jié)締組織疾病伴發(fā)的肺動脈高壓均有治療效果，是重要治療和搶救藥物。
參考文獻
[1]Current Patent Assignee: EUROAPI HUNGARY LIABILITY COMPANY - WO2016/55819, 2016, A1