背景技術(shù)

曲前列尼爾注射液為治療肺動脈高壓的有效注射制劑之一,國外臨床試驗數(shù)據(jù)顯示本品臨床療效確切、安全性優(yōu)于其他已上市的前列環(huán)素類似物類藥物。已在美國、加拿大上市十年,在澳大利亞和歐洲上市 8年,且已在亞洲多個國家上市。本品穩(wěn)定性較好,半衰期長,主要采用皮下持續(xù)輸注方式給藥,也可持續(xù)靜脈輸注給藥,皮下給藥途徑相對較為安全,可減少嚴(yán)重感染敗血癥的風(fēng)險。(1R, 2R, 3aS, 9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環(huán)戊烷并[b]奈-2,5-二醇是曲前列尼爾中間體，其一般以酚羥基保護(hù)的3-羥基-2-烯丙基-苯甲醇為原料,經(jīng)多步反應(yīng)得到重要的曲前列尼爾中間體中間體，再與鹵代的乙腈或乙酸酯反應(yīng)，經(jīng)水解得到曲前列尼爾。

如文獻(xiàn)J.O.C69(2004)1890,CA2710726等。文獻(xiàn)中酚羥基采用甲氧基保護(hù),最后使用5~10倍量的二苯基膦現(xiàn)場生成二苯基膦鋰作為脫甲基試劑可得到該曲前列尼爾中間體,但二苯基膦是一種易燃并且有刺激性物質(zhì),在空氣中能夠自燃,對眼睛、呼吸道和皮膚有刺激作用,對空氣和光敏感。這些性質(zhì)使其不利于儲存和運輸，另外過量的二苯基膦及其生成的副產(chǎn)物在后處理時也需通過柱層析除去，不利于大量生產(chǎn)。因此,找到一種簡捷方便的脫除甲基的方法制備曲前列尼爾中間體非常重要。

制備方法^[1]

將(1R,2R,3aS,9aS)-1-(S)-3-羥基辛基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環(huán)戊烷并[b]萘-2-醇6.4克溶解在50毫升甲苯中,氮氣保護(hù)下加入70毫升二異丁基氫化鋁(DIBAL)25%甲苯溶液(5.3eq),180℃反應(yīng)14小時,降至室溫，緩慢加入100毫升水,有白色固體析出,加入200毫升乙酸乙酯,攪拌2小時后,氫氧化鋁固體聚集成顆粒狀,加硅藻土過濾,用乙酸乙酯淋洗,濾液濃縮至干,固體殘留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)80 毫升，攪拌20分鐘后過濾,淋洗，干燥,得到曲前列尼爾中間體為白色固體4.4克,產(chǎn)率71.6%。

參考文獻(xiàn)

[1]天澤恩源(天津)醫(yī)藥技術(shù)有限公司. 一種曲前列尼爾(Treprostinil)中間體的新合成方法:CN201410260792.6[P]. 2014-10-08.