鹽酸決奈達隆化學名稱為N-{2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃-5-基|甲磺酰胺鹽酸鹽,由法國賽諾菲(Sanofi)公司研發(fā),是一種抗心律失常的藥物,適用于有陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動病史的竇性心律患者的治療,減少心房顫動產(chǎn)生的風險。2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃是其關(guān)鍵中間體，本文將介紹一種新方法，以期為鹽酸決奈達隆的工業(yè)化生產(chǎn)提供一定的參考。

合成方法

1、2-(2-甲?；?-硝基苯氧基)己酸甲酯(16)的制備

將100.00g(0.60mol)5-硝基水楊醛(15)、100mL N,N-二甲基甲酰胺、300mL甲苯和206.75g(1.50mol)無水碳酸鉀加至2L三頸瓶中,攪拌升溫至90~100℃,滴加131.36g(0.63mol)2-溴己酸甲酯,反應2h。冷卻至室溫,加入400mL水,收集有機相,用400mL水洗滌,減壓蒸除溶劑,得到黃色油狀物(16)166.74g,收率94.4%,純度98.0%。

2、2-(2-甲?；?-硝基苯氧基)己酸(17)的制備

將800mL水和29.06g(0.73mol)氫氧化鈉加至2L三頸瓶中,攪拌溶解,控溫20~30℃,加入165.00g(0.56mol)中間體16,攪拌反應6h。反應液用1mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.0~4.0,用200mL乙酸乙酯萃取,有機相用200mL水洗滌,收集有機相,加入10g無水硫酸鈉干燥,過濾,有機相減壓濃縮至干,得到棕黃色油狀物(17)150.49g,收率95.8%,純度98.5%。

3、2-丁基-5-硝基苯并呋喃(4)的制備

將150.00g(0.53mol)中間體17和1.2L醋酸酐加至2L三頸瓶中,加入450.00g醋酸鈉,升溫至90~100℃,攪拌反應2h。反應液加至1.5L水中,室溫攪拌2h,加入600mL乙酸乙酯萃取,有機相用150mL水洗滌一次,加入15g無水硫酸鈉干燥,過濾,有機相減壓濃縮至干,得淡黃色油狀物(4),直接用于下一步反應。

4、2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃(6)的制備

將71.11g(0.53mol)無水三氯化鋁和600mL二氯甲烷加至2L三頸瓶中,降溫至-10~0℃,攪拌下加入上一步反應得到的中間體4(0.53mol),攪拌10min,加入109.17g(0.64mol)對甲氧基苯甲酰氯(5),保溫反應2h。反應液加至800mL水中,用1mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.0,收集有機相,用400mL純化水洗滌,加入15g無水硫酸鈉干燥,過濾,有機相減壓濃縮至干,得到灰白色固體(6)153.53g,兩步反應收率81.5%，純度99.0%。

5、2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃(7)的制備

將150.00g(0.42mol)中間體6、113.20g(0.85mol)無水三氯化鋁和1.2L二氯甲烷加至2L三頸瓶中,加熱回流反應20h。反應液加至1.2L冰水中,攪拌30min,過濾,水洗,濾餅經(jīng)減壓干燥,得到灰白色固體2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃(7)129.63g,收率90.0%,純度99.0%。

參考文獻

[1]石創(chuàng)業(yè),張瑞文,崔寶剛,等.鹽酸決奈達隆的合成工藝研究[J].中國藥物化學雜志,2024,34(01):49-54.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.006.