結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與應(yīng)用

N-Boc-3-哌啶甲酸的Boc保護(hù)基通過(guò)增加分子剛性和疏水性，增強(qiáng)與鈉通道結(jié)合位點(diǎn)的范德華相互作用。芐基與通道蛋白Phe1579的芳香環(huán)形成平行取向，提升結(jié)合親和力。哌啶環(huán)的手性中心可通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成引入，用于制備手性配體或多肽片段。

N-Boc-3-哌啶甲酸是合成電壓門(mén)控骨骼肌鈉通道（Nav1.4）阻滯劑的關(guān)鍵中間體，用于設(shè)計(jì)新型抗肌強(qiáng)直藥物。通過(guò)脫除Boc保護(hù)基（如3N HCl或48% HBr），生成哌啶-3-羧酸，進(jìn)一步與芐基溴反應(yīng)引入芐基，得到1-芐基-N-(2,6-二甲基苯基) 哌啶-3-甲酰胺。該類(lèi)化合物對(duì)Nav1.4通道具有顯著的使用依賴(lài)性阻滯作用，其IC??值比原型藥物妥卡尼（tocainide）低15–114倍，可有效抑制肌肉過(guò)度興奮。

圖一 N-Boc-3-哌啶甲酸

合成

在0°C下向哌啶-3-羧酸（50.0 g，387.5 mmol）的叔丁醇（464.0 mL）溶液中加入NaOH溶液（464.0 mL）并攪拌10分鐘，然后加入二叔丁基二碳酸酯（143.6 g，659.0 mmol）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后用IN HCl中和。將觀察到的固體過(guò)濾并干燥，得到白色固體N-Boc-3-哌啶甲酸（86.0g，97%）[1]。

圖二 N-Boc-3-哌啶甲酸的合成

在100 mL圓底燒瓶中，依次加入哌啶-3-羧酸（1.0 mmol）、2-（叔丁氧基羰基氧基亞氨基）-2-苯乙腈（1.2 mmol）、二氧六環(huán)（5 mL），攪拌至固體完全溶解。緩慢加入三乙胺（1.5 mmol），溶液逐漸澄清（若未完全溶解，可超聲輔助）。在室溫25°C下反應(yīng)，避免加熱以防Boc-ON分解。攪拌反應(yīng)4-6小時(shí)，通過(guò)薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程（展開(kāi)劑：乙酸乙酯/石油醚=1:1，顯色劑：碘蒸氣）。原料哌啶-3-羧酸逐漸消失，產(chǎn)物生成。反應(yīng)完成后，加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4（剛果紅試紙顯藍(lán)色），析出白色固體。加入乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，合并有機(jī)相。水相用乙酸乙酯（2×10 mL）反萃，提高產(chǎn)率。有機(jī)相依次用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾。減壓蒸餾除去溶劑，得到粗品N-Boc-3-哌啶甲酸（白色固體）。硅膠（200-300 目），干法上樣。梯度洗脫（乙酸乙酯 / 石油醚=1:1 → 2:1），收集目標(biāo)餾分。產(chǎn)物為白色固體N-Boc-3-哌啶甲酸，熔點(diǎn)160–162°C[2]。

圖二 N-Boc-3-哌啶甲酸的合成2

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: BRISTOL MYERS SQUIBB - WO2014/149164, 2014, A1

[2]Catalano A ,Carocci A ,Corbo F , et al.Constrained analogues of tocainide as potent skeletal muscle sodium channel blockers towards the development of antimyotonic agents[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2008,43(11):2535-2540.