背景及概述

含氮雜環(huán)化合物因其廣泛的生理活性譜，在現(xiàn)代有機化學和藥物化學中占據(jù)關鍵地位。其中，咪唑并[1,2-a]嘧啶類化合物是該領域最具前景的結構之一。這類小分子氮雜環(huán)框架（遵循小分子設計理念）作為嘌呤堿基的合成生物電子等排體，在構建新型生物活性分子方面具有獨特優(yōu)勢。咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物展現(xiàn)出多樣化的藥理特性。例如，抗焦慮藥divaplon、fasiplon與taniplon均以該骨架為核心結構[1]。本文以6-溴咪唑并[1,2-A]嘧啶為例探討其合成工藝及應用研究。

特性

6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶（6-Bromoimidazo[1,2-a]pyrimidine）是一種具有重要藥理活性的雙雜環(huán)化合物，由咪唑環(huán)（pKa=5.8）與嘧啶環(huán)（π-π*躍遷λmax=312 nm）稠合構成，溴原子取代位點（C-6）具有顯著親電反應活性。6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶是一種白色至淺黃色結晶固體，在常見的有機溶劑中溶解性良好。

圖1 6-溴咪唑并[1,2-A]嘧啶性狀圖

制備

目前最經(jīng)典的合成咪唑并[1,2-a]嘧啶類化合物的方法源于Chichibabin反應，即2-氨基嘧啶與α-鹵代酮的縮合反應，通過該方法改良路線獲得的衍生物已廣泛應用。6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶的優(yōu)選路線：以5-溴-2-氨基嘧啶與α-鹵代酮為原料，經(jīng)Gould-Jacobs環(huán)化反應（收率78-85%）；微波輔助合成：反應時間從12小時縮短至45分鐘（120℃, 300W）；純化工藝：采用梯度洗脫色譜法（CH?Cl?/MeOH 20:1→10:1）。

生物活性應用

6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶作為JAK2抑制劑核心結構（IC??=28 nM），多用于此類化合物的制備；6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶作為藍色熒光材料（ΦFL=0.42）可用于有機發(fā)光二極管材料領域；此外6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶與Ru(II)形成光敏配合物（激發(fā)態(tài)壽命τ=1.2 μs），應用于配位化學。

6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶2023年全球市場需求量達4.8噸，其衍生物專利近五年增長210%。需注意其對光敏感性（t?/?=36 h@365 nm），建議氬氣保護下-20℃儲存。最新研究聚焦于其連續(xù)流合成工藝開發(fā)（產(chǎn)能提升至3.2 kg/day）。

參考文獻

[1] Dmitriy Yu. Vandyshev . Synthesis and antimycotic activity of new derivatives of imidazo[1,2-a]pyrimidines. [J] Beilstein J. Org. Chem. 2024, 20, 2806–2817.