米拉貝隆是一種選擇性β3-腎上腺素能受體激動劑，主要用于治療膀胱過度活動引起的尿急、尿頻、尿失禁等癥。2011年最早在日本上市，后又在美國、歐盟等國家或地區(qū)上市，因其治療效果好、副作用小等優(yōu)點，受到患者的廣泛好評。(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽是合成米拉貝隆的關鍵中間體，本文將介紹其一種制備路線。

制備方法

步驟一：在240kg N,N-二甲基甲酰胺中,加入26.02kg(約171mol)D-扁桃酸(化合物1)、31.5kg(約155.45mol)4-硝基苯乙胺鹽酸鹽(化合物2)、23.12kg(約171mol)1-羥基苯并三氮唑，以及35.28kg(約171mol)N,N-二環(huán)已基碳二亞胺、18.84kg(約186mol)三乙胺，反應溫度在20~25℃，攪拌反應5h，高效液相色譜(HPLC)檢測反應基本完全(化合物2的剩余量<2%)后，得到反應液，經(jīng)后處理得到化合物3((R)-2-羥基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺)，收率80.31%，HPLC純度99.50%。

步驟二：惰性氣體(如氮氣)保護下,在53.36kg四氫呋喃中,加入24kg(約80mol)化合物3((R -2-羥基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺)、45.6kg(約399.5mol)1,3-二甲基咪唑啉酮(DMI),之后滴加硼烷二甲硫醚的四氫呋喃溶液(硼烷二甲硫醚184mol和四氫呋喃142.92kg),滴加過程中將溫度控制在-5~5℃,加完之后升溫至55~65℃,攪拌反應4h,待薄層色譜(TLC)或高效液相色譜(HPLC)檢測反應基本完全(化合物3的剩余量<2%)后,得到反應液，經(jīng)后處理得到化合物4((R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽),收率88.7%,HPLC純度99.6%。

步驟三：將20.4kg化合物4((R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽)，0.72kg鈀碳催化劑(Pd/C,Pd含量5wt%,含水量46.5wt%)加入到242kg甲醇的反應釜中,通氫氣攪拌反應4h,反應溫度在20~30℃,待HPLC檢測反應液中化合物4的剩余量<0.5%后,停止通氫氣,得到反應液，經(jīng)后處理得到化合物5(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽，收率87.5%，HPLC純度99.80%[1]。

參考文獻

[1]威智醫(yī)藥有限公司. 米拉貝隆及其中間體的制備方法:CN202011327875.4[P]. 2022-05-27.