背景技術(shù)

巴洛沙韋中間體化學(xué)名為7-(芐氧基)-3,4,12,12A-四氫-1H-[1,4]嗯嗪[3,4-C]吡啶并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8二酮,是抗流感藥物巴洛沙韋合成的中間體。2018年2月，由日本鹽野義制藥(Shionogi)研發(fā)并與瑞士羅氏共同研究的新型抗流感藥物巴洛沙韋酯在日本得到了加速批準(zhǔn)并獲批上市。巴洛沙韋酯是一款創(chuàng)新的Cap依賴型核酸內(nèi)切醇抑制劑,也是世上少數(shù)可以抑制流感病毒增殖的新藥。2018年6月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)接受巴洛沙韋酯的新藥上市申請,并授予其優(yōu)先審評資格。

目前JPWO2016175224A1報(bào)道了巴洛沙韋中間體常規(guī)的合成路線，該方法以3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸為原料,經(jīng)酯化反應(yīng),肼解反應(yīng),脫保護(hù)反應(yīng),縮合反應(yīng)和關(guān)環(huán)反應(yīng)五步合成巴洛沙韋中間體。該方法存在的問題是步驟長、成本高、產(chǎn)品純度和色度差。

制備方法^[1]

(1)在反應(yīng)瓶中加入溶劑I,加入縮合試劑,3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷,升溫反應(yīng),中控跟蹤。反應(yīng)完畢后,恢復(fù)室溫,加水和乙酸乙酯溶劑攪拌,靜置分液,有機(jī)相濃縮得中間體I。所述3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸:縮合試劑:2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷的摩爾比為1:(1-2):(1-2.5)。

(2)將溶劑II,對甲苯磺酸吡啶鎓和中間體I加入反應(yīng)瓶中,升溫反應(yīng),將叔丁氧羰基肼和溶劑II的混合溶液滴加到反應(yīng)瓶中,中控跟蹤。反應(yīng)完畢后,降溫,加入水和乙醇,攪拌析晶后過濾,濾餅烘干,得中間體II。所述對甲苯磺酸吡啶鎓與3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羚酸的摩爾比為2.25:1,所述叔丁氧羰基肼與3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩爾比為1.12:1;所述對甲苯磺酸吡啶鎓與中間體1的摩爾比為2.6:1。

(3)將中間體II加入溶劑皿中,再加入水和甲磺酸,升溫60-80℃,中控反應(yīng)。反應(yīng)完畢后,降溫加入氫氧化鈉水溶液,濃縮,降溫析晶,過濾,濾餅烘干,得巴洛沙韋中間體。所述甲磺酸與3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩爾比為2.3:1。

參考文獻(xiàn)

[1]南京法恩化學(xué)有限公司. 一種巴洛沙韋中間體的制備方法:CN202011152241.X[P]. 2021-01-26.