介紹

阿托伐他汀中間體M4是合成他汀類降脂藥阿托伐他汀的關(guān)鍵中間體，其分子式為C??H??FNO?，外觀為白色至灰白色固體，在二氯甲烷、四氫呋喃等有機溶劑中溶解性良好，水中溶解性較差。分子結(jié)構(gòu)包含4-氟苯基、苯乙酮基、甲基、酮基和苯甲酰胺基團。

圖一 阿托伐他汀中間體M4

合成

由2-氯-1-（4-氟苯基）-2-苯乙烷-1-酮和異丁酰基乙酰苯胺合成得到阿托伐他汀中間體M4有以下兩種路線：

路線一：將化合物2-氯-1-（4-氟苯基）-2-苯乙烷-1-酮（49.74克，0.2摩爾）、異丁酰基乙酰苯胺（57.47克，0.28摩爾）、碳酸鉀（33.17克，0.24摩爾）和200毫升丙酮加入三口燒瓶中，將混合物在25至35°C下攪拌12小時。反應(yīng)完成后，將其倒入200毫升水中，用200毫升二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到粘稠固體，將其用異丙醇重結(jié)晶，得到81.66克化合物阿托伐他汀中間體M4，收率97.8%，純度99.5%[1]。

路線二：向化合物2-氯-1-（4-氟苯基）-2-苯乙烷-1-酮（700克，3.4摩爾）中加入異丙醇（8升），攪拌均勻，再加入碳酸鉀（472克）和水（100克），置于原料罐M41中，攪拌均勻；將化合物M3-Br（X=Br，1000克，3.4摩爾）溶于異丙醇（2升）中，置于原料罐N42中，以備后用；通過調(diào)節(jié)計量泵VII43和計量泵VIII44，分別控制物料M和物料N的流量，使化合物1與化合物M3的摩爾比為1:1，并將物料M和N同時輸送到連續(xù)流管式反應(yīng)器46中，在45℃下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)120秒；反應(yīng)完成后，將混合溶液輸送到冷卻罐47中，冷卻罐47配有含冷凍液的夾套，冷卻至室溫，收集冷卻后的反應(yīng)產(chǎn)物。減壓濃縮以去除異丙醇，然后加水，攪拌均勻，緩慢將溫度降至0-5℃，攪拌2小時，使其完全結(jié)晶，抽濾，干燥固體為M4：甲醇：水=1:4:1（重量/體積），重結(jié)晶得到純度為99.8%、收率為99.2%的化合物阿托伐他汀中間體M4[2]。

圖二 阿托伐他汀中間體M4的合成

參考文獻

[1]江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司.阿托伐他汀鈣藥物中間體的制備方法:202210429618.4[P].2022-07-22.

[2]Current Patent Assignee: SUQIAN SHENGJI PHARMACEUTICAL TECH - CN113788766, 2021, A