簡介

4-N[2-(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈是一種含吡啶、苯腈及芳胺片段的三官能團小分子，外觀常為類白色至淺黃色結(jié)晶粉末，熔點中等，溶于DMF、DMSO，微溶于普通有機溶劑。分子中4-氯吡啶的2-位通過仲胺橋連到4-氰基苯環(huán)，兼具電子拉-推效應(yīng)，紫外吸收強，可用于熒光探針或光敏中間體；吡啶氮和苯腈基團均可進一步衍生，常被用作激酶抑制劑、農(nóng)藥或光電材料的合成砌塊。該化合物對光、酸敏感，需避光、干燥、低溫保存，操作時注意避免吸入及皮膚接觸。

4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈的性狀

合成

方法一；將4-（（4-羥基嘧啶-2-基）氨基）苯腈溶解于20ml氯氧磷中，溫度為0℃。將混合物回流1小時。完成后，將混合物冷卻至室溫。將混合物慢慢倒入100克碎冰中。把混合物攪拌半小時。過濾后，將濾餅溶解于50ml水中。用碳酸鉀調(diào)節(jié)pH值至7-8。過濾混合物。用乙腈洗滌濾液。干燥濾液得到標(biāo)題化合物4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈[1]。

方法二：在POCl3（12等量）中分別將2-苯胺嘧啶懸浮液加熱至內(nèi)部溫度為70℃。約1小時后，完全轉(zhuǎn)化為所需的4-氯嘧啶，停止加熱。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過真空濃縮去除多余的POCl3（在去除和處理POCl3廢物時應(yīng)注意確保適當(dāng)?shù)耐L(fēng)）。然后將殘留物用CH2Cl2（20體積）稀釋，并用等體積的NaHCO3攪拌，直到CO2的釋放停止。然后將這些層分開；用CH2Cl2（20體積）第二次提取水，將結(jié)合的有機物干燥（MgSO4），過濾，真空濃縮。純化可獲得分析純產(chǎn)品得到黃色固體4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈。mp 211°C[2]。

方法三：4-羥基-2-硫甲基嘧啶（VIII）（500克）與4-氨基苯腈(IX；1246.5 g)緩慢加熱至100至125°C，攪拌，然后在180至185°C繼續(xù)加熱，直到反應(yīng)完成，通過HPLC監(jiān)測。將反應(yīng)液冷卻至100-110℃，加入甲苯（2000ml）。反應(yīng)質(zhì)量在100 ~ 110℃攪拌，冷卻至室溫，過濾干燥得到4-[（4-羥基-2-嘧啶基）氨基]苯腈。加入甲苯（2500ml），在50 ~ 70℃緩慢加入氯化氧磷（434.5 mg）。反應(yīng)質(zhì)量在70 ~ 75℃攪拌至反應(yīng)完成，冷卻至10 ~ 20℃，加水淬火，加入碳酸鈉溶液中和，10 ~ 20℃過濾干燥得到標(biāo)題化合物4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈。收率：83%，450 g[3]。

參考文獻

[1] Zhang, Tao; et al. The development of an effective synthetic route of rilpivirine. BMC Chemistry (2021), 15(1), 22.

[2] Maddess, Matthew L.; et al. SNAr reactions of 2-methylthio-4-pyrimidinones in pivalic acid: access to functionalized pyrimidinones and pyrimidines. Synthesis (2012), 44(7), 1109-1118.

[3] Gurjar, Mukund Keshav; et al. An improved process of preparing rilpivirine Assignee: Emcure Pharmaceuticals Limited. World Intellectual Property Organization.