簡述

1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽是一種化學(xué)式為C₁₃H₁₉Cl₃N₂，分子量為309.66236的哌嗪衍生物。該物質(zhì)可以以下步驟合成：通過3-氯苯胺與雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng)生成1-(3-氯苯基)哌嗪，再與1-溴-3-氯丙 烷反應(yīng)生成1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪，成鹽得1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽白色固體，總 收率45.7％[1]。

理化性質(zhì)

密度：1.1 至 1.3 g/cm3

熔點：199 ℃

沸點：353.8-437.8 ℃

閃點：165.3-221.1 ℃

分析檢測

鹽酸曲唑酮是第二代抗抑郁癥藥的典型代表藥，抗焦慮作用，抗抑郁及鎮(zhèn)靜作用較明顯，已在臨床應(yīng)用多年[2]。本篇我們所介紹化合物1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽是該藥物合成過程中的特征毒性雜質(zhì)[3]，因此建立對于該物質(zhì)的高效分析檢測方法極為重要。

方法一

LC-MS/MS法測定1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽。該方法采用ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×100 mm,1.7μm)色譜柱，10 mmol·L^-1醋酸銨水溶液(50%)和乙腈(50%)作為流動相，等度洗脫；Waters UPLC-Quattro Premier XE三重四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀和Multiple Reaction Monitoring(MRM)模式二級質(zhì)譜MS/MS(ESI源)檢測1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽。結(jié)果顯示，哌嗪鹽酸鹽在0.01 ng·mL^-1至30.00 ng·mL^-1范圍內(nèi)線性良好。測定精密度為3.2%，加樣回收率為92%~97%，樣品溶液在恒溫進(jìn)樣盤(4℃)中6 h穩(wěn)定。該方法靈敏度高，專屬性強，可用于鹽酸曲唑酮中基因毒雜質(zhì)1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽中間體的定量檢測，并為藥物合成質(zhì)量控制提供參考[3]。

方法二

超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(UPLC-MS/MS)同時測定鹽酸曲唑酮原料藥及制劑中2種遺傳毒性雜質(zhì):雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽和1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽。采用Waters ACQUITY UPLC BEH C18色譜柱(100 mm×2.1 mm,1.7 μm)進(jìn)行色譜分離，以5 mmol·L^-1碳酸氫銨水溶液(A)-乙腈(B)作為流動相，流速0.2 mL·min^-1進(jìn)行梯度洗脫。采用電噴霧離子化，在正離子模式下多反應(yīng)監(jiān)測模式進(jìn)行檢測。結(jié)果表明，兩種遺傳毒性雜質(zhì)在質(zhì)量濃度0.1～10 ng·mL^-1內(nèi)線性關(guān)系良好，雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽定量限為0.10 ng·mL^-1，加樣回收率結(jié)果為101.53% (RSD=4.06%)；1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽定量限為0.01 ng·mL^-1，加樣回收率結(jié)果為97.95% (RSD=1.27%)[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]沈邁春,姜愛東,徐敏,等.1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽的合成[J].  2005.

[2]鄧優(yōu)華.鹽酸曲唑酮和2-(2'-羥基-5'-異丙烯酸乙酯基苯基)-2H-苯并三唑的合成與工藝研究[D].華東師范大學(xué),2008.DOI:10.7666/d.y1371887.

[3]宋東偉,陳靜,王欣,等.LC-MS/MS法測定鹽酸曲唑酮原料藥中1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽[J].廣東化工, 2014, 41(16):3.DOI:10.3969/j.issn.1007-1865.2014.16.101.

[4]萬君玥,陳華,尹婕.UPLC-MS/MS法測定鹽酸曲唑酮片劑中遺傳毒性雜質(zhì)雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽和1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪鹽酸鹽[J].藥學(xué)學(xué)報, 2021.DOI:10.16438/j.0513-4870.2020-1937.