6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-2-methyl-1-(propan-2-yl)-1H-1,3-benzodiazole，CAS: 1231930-42-9）為米白至淺黃色固體，分子式為C15H13ClF2N4，分子量為322.74。該化合物是重要的合成中間體，被廣泛用于藥物及生物活性分子的制備。
藥物化學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用
阿貝西利
阿貝西利(Abemaciclib)是由禮來公司研發(fā)的一款新型口服細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4／6抑制劑，先后于2017年和2020年在美國和中國獲批上市，其適適應(yīng)癥為與芳香化酶抑制劑聯(lián)用作為激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體 2(HEI也)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療。阿貝西利聯(lián)合免疫治療、內(nèi)分泌治療的臨床方案也正在開發(fā)中，其針對頸部鱗狀細(xì)胞癌，非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥均處于臨床試驗(yàn)中。以6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑及 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺為起始原料，經(jīng)鈀催化Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)可順利高效獲得阿貝西利目標(biāo)產(chǎn)物[1]。
CDK4/6抑制劑
靶向CDK4/6已被確認(rèn)為治療癌癥的有效策略。Yanjun Liu等人[2]以6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑?yàn)樵?，合成了系列新穎衍生物。研究發(fā)現(xiàn)了一類作為CDK4/6抑制劑的6-(2-(甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺衍生物。其中，3c被確定為代表性化合物[圖1]，其在納摩爾濃度水平對CDK4/6具有顯著活性，且對其他激酶影響微弱。此外，3c還展現(xiàn)出良好的抗增殖活性、優(yōu)異的代謝特性和理想的藥代動力學(xué)特征。在MCF-7、Colo-205和A549移植瘤的體內(nèi)研究中，3c亦被證實(shí)具有顯著的抗腫瘤功效、低毒性且耐受性良好。所有這些研究表明，3c是一種具有進(jìn)一步研發(fā)價值的抗癌候選藥物。
圖1. 化合物3c結(jié)構(gòu)
三陰性乳腺癌潛在藥物
三陰性乳腺癌（TNBC）的治療仍是重大的臨床挑戰(zhàn)，而雙靶點(diǎn)小分子藥物可能為該類乳腺癌提供新的治療選擇。Xiaoxing Wu等人[3]以6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑?yàn)樵?，通過融合藥效團(tuán)策略和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一系列SHP2與CDK4雙抑制劑。值得注意的是，先導(dǎo)化合物10[圖2]具有優(yōu)異的SHP2（IC50 = 4.3 nM）和CDK4（IC50 = 18.2 nM）抑制活性，能有效誘導(dǎo)G0/G1期阻滯從而抑制TNBC細(xì)胞系增殖。此外，化合物10展現(xiàn)出良好的體內(nèi)藥代動力學(xué)特性（生物利用度F = 45.8%），并在EMT6同系小鼠模型中發(fā)揮顯著抗腫瘤功效。Western blotting和免疫組化分析證實(shí)，10能同時有效靶向SHP2和CDK4并激活腫瘤免疫應(yīng)答。這些結(jié)果表明，作為首個SHP2與CDK4雙抑制劑，先導(dǎo)化合物10值得進(jìn)一步開發(fā)用于治療TNBC。
圖2. 化合物10結(jié)構(gòu)
參考文獻(xiàn)
[1] 郭永真. 阿貝西利合成路線的研究. 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文. 2021年.
[2] Shi C, Wang Q, Liao X, Ge H, Huo G, Zhang L, Chen N, Zhai X, Hong Y, Wang L, Han Y. Discovery of 6-(2-(dimethylamino) ethyl)-N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo [d] imidazole-6-yl) pyrimidin-2-yl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-amine as a highly potent cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor for treatment of cancer. European Journal of Medicinal Chemistry. 2019，178:352-64.
[3] Chen X, Shu C, Li W, Hou Q, Luo G, Yang K, Wu X. Discovery of a novel src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2) and cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) dual inhibitor for the treatment of triple-negative breast cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2022, 65(9):6729-47.