4,6-二溴嘧啶具有顯著的堿性和較好的化學(xué)穩(wěn)定性，它難溶于水但是在醇類有機(jī)溶劑中有較好的溶解性。4,6-二溴嘧啶是一種鹵代嘧啶衍生物，該物質(zhì)主要用作有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥分子基礎(chǔ)化學(xué)原料，有研究報(bào)道該物質(zhì)可用于新型布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑的合成。

化學(xué)性質(zhì)

4,6-二溴嘧啶結(jié)構(gòu)中的溴原子受嘧啶環(huán)單元缺電子性質(zhì)的影響，它可被常見的親核試劑進(jìn)攻發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的脫溴官能團(tuán)化的產(chǎn)物分子。在該類反應(yīng)中常見的親核試劑為有機(jī)胺試劑，醇類化合物等。

取代反應(yīng)

圖1 4,6-二溴嘧啶的取代反應(yīng)

在一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中將鈉氫（0.7 g, 18.4 mmol）加入到冷卻至零度的醇類衍生物（2.0 g, 13.8 mmol）在無水NMP （50 mL）溶液里。然后將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)大約15分鐘，直到氣體釋放完全消退。然后往上述反應(yīng)混合物中加入4,6-二溴嘧啶（4.8 g, 20.2 mmol）。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)大約18小時(shí)。然后用水將反應(yīng)混合物淬滅，再用乙醚萃取。合并所有的有機(jī)層并將其用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥處理，過濾反應(yīng)混合物并將所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮處理。所得的剩余物通過使用硅膠柱層析法進(jìn)行分離純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[1]

親核加成反應(yīng)

4,6-二溴嘧啶可在強(qiáng)堿性物質(zhì)例如叔丁基鋰的作用下發(fā)脫溴鋰化反應(yīng)得到相應(yīng)的芳基鋰試劑，后者可對(duì)常見的親電試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)。

圖2 4,6-二溴嘧啶的親核加成反應(yīng)

將叔丁基鋰的己烷溶液在-90°C下滴入含有4,6-二溴嘧啶（1.17 g; 10.0 mmol）的乙醚溶液（150 mL）中。然后將反應(yīng)混合物在-90℃下攪拌反應(yīng)大約1小時(shí)，在-90℃下從滴液漏斗中往上述反應(yīng)混合物中加入含有亞胺衍生物（2.10 g; 24.0 mmol）的乙醚溶液（50 mL）。將所得的反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌反應(yīng)大約30分鐘。將反應(yīng)混合物逐漸加熱至-30℃，然后用過量的氨水淬滅，然后用氨水中和。分離出有機(jī)層并將其在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥處理。過濾除去干燥劑并將所得的濾液在減壓下進(jìn)行濃縮處。所得的剩余物通過使用硅膠層析法進(jìn)行分離純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Boyd, Michael J.; et al, Discovery of Novel, Orally Bioavailable Pyrimidine Ether-Based Inhibitors of ELOVL1, Journal of Medicinal Chemistry 2021, 64, 17777-17794.

[2] Homma, Yuta; et al, Ground triplet pyrimidine-4,6-diyl bis(tert-butyl nitroxide) as a paramagnetic building block for metal-organic frameworks, Tetrahedron Letters 2013, 54, 3120-3123.