4,6-二氯-2-甲基嘧啶是一種鹵代嘧啶衍生物，具有顯著的堿性和較好的化學(xué)反應(yīng)活性，可溶于二氯甲烷，氯仿和甲醇。4,6-二氯-2-甲基嘧啶可由乙脒鹽酸鹽和丙二酸二甲酯為原料經(jīng)過環(huán)化、三氯氧磷氯化等步驟制備得到，該物質(zhì)主要用作醫(yī)藥分子中間體，多用于抗癌藥物達(dá)沙替尼的制備。

圖1 4,6-二氯-2-甲基嘧啶的性狀圖

工業(yè)合成

4,6-二氯-2-甲基嘧啶是合成抗癌藥物達(dá)沙替尼的重要中間體，有研究報道以乙脒鹽酸鹽和丙二酸二甲酯為原料經(jīng)過環(huán)化、三氯氧磷氯化合成4,6-二氯-2-甲基嘧啶。正交試驗確定合成4,6-二羥基-2-甲基嘧啶的較優(yōu)工藝條件為：以甲醇為溶劑，n(乙脒鹽酸鹽)/n(甲醇鈉)=1∶3.4，溫度20℃下反應(yīng)4 h，收率85.76％。正交試驗確定三氯氧磷氯化的較優(yōu)工藝條件為：以三氯氧磷為溶劑和氯化試劑，反應(yīng)溫度105℃，N,N-二乙基苯胺用量為4,6-二羥基-2-甲基嘧啶物質(zhì)的量的2倍下反應(yīng)4h，收率69.55％，兩步總收率59.65％。[1]

取代反應(yīng)

4,6-二氯-2-甲基嘧啶結(jié)構(gòu)中的嘧啶單元是一種缺電子性質(zhì)的嘧啶芳烴，其結(jié)構(gòu)中的氯原子具有較好的離去性質(zhì)，可在常見的親核性物質(zhì)例如醇類物質(zhì)或者有機(jī)胺類物質(zhì)的親核進(jìn)攻下發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的脫氯官能團(tuán)化的產(chǎn)物。

圖2 4,6-二氯-2-甲基嘧啶的取代反應(yīng)

在一個干燥的反應(yīng)燒瓶中往4,6-二氯-2-甲基嘧啶（1.0 g，6.13 mmol）和4-甲基苯酚（663.53 mg，6.14 mmol）的乙腈（20 mL）溶液中加入碳酸鉀（1.27 g，9.2 mmol），將所得的反應(yīng)混合物在50°C下攪拌反應(yīng)大約4小時，通過TLC點板監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻后過濾，濾液真空濃縮即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子4-氯-2-甲基-6-(4-甲基苯氧基)嘧啶。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] 陳磊祥,鄧勝松,管秋香,等.4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成工藝研究[J].安徽化工, 2012, 38: 4.

[2] Detta, Elena ; et al, Structure-based Design of Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulators, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2023, 93, 129412.