2-氯-3-甲基吡啶，常溫常壓下為無色至淺黃色液體，具有顯著的堿性和吡啶類物質(zhì)的通用理化性質(zhì)。2-氯-3-甲基吡啶是一種鹵代吡啶類化合物，可由2-羥基-3-甲基吡啶通過脫羥基氯化反應制備得到，該物質(zhì)主要用作有機合成中間體和農(nóng)藥分子基礎化學原料，多用于吡啶類生物活性分子的合成。

制備方法

圖1 2-氯-3-甲基吡啶的制備方法

向裝有2-羥基-3-甲基吡啶（1000 mg）的反應燒瓶并配備低溫冷凝器（循環(huán)冷卻液溫度為-10至-20°C，大規(guī)模制備時需在常規(guī)冷凝器頂部加裝低溫冷凝器），然后逐滴地往上述反應混合物中緩慢地加入4-二甲氨基吡啶（50 mg）、氯化亞砜（4 mL）及雙三光氣/氯化亞砜溶液，所得的反應混合物在90℃下加熱至回流反應1.5小時，經(jīng)TLC監(jiān)測反應完成后。反應完成后先旋蒸去除溶劑，再用冰水（0°C, 10 mL）淬滅殘余物，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8-9后以二氯甲烷萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，最終通過硅膠柱色譜（洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚，體積比1:20）進行純化即可得到目標產(chǎn)物分子2-氯-3-甲基吡啶。[1]

芐基化反應

2-氯-3-甲基吡啶結構中的甲基單元具有一定的酸性可在強堿性物質(zhì)的作用下轉變?yōu)橄鄳奶钾撾x子，后者具有顯著的親核性可對常見的芐鹵代物等進行親核取代反應得到相應的芐基化的衍生物。

圖2 2-氯-3-甲基吡啶的芐基化反應

在氮氣保護下，將3當量LDA（2.0 M THF溶液）置于裝有攪拌子的干燥圓底燒瓶中，冷卻至-78℃并維持5分鐘后，逐滴加入1當量2-氯-3-甲基吡啶（1.0 mmol）的無水THF溶液，于-78℃攪拌1小時后在同溫度下緩慢加入1當量1-溴乙基苯的無水THF溶液，繼續(xù)低溫攪拌1小時，再自然升溫至室溫反應16小時。緩慢加水淬滅反應后，將混合液轉移至分液漏斗并加入飽和鹽水，用乙酸乙酯（3 × 50 mL）分三次萃取，減壓濃縮所得殘留物通過硅膠柱色譜進行純化即可獲得2-氯-3-（2-苯基丙基）吡啶。[2]

參考文獻

[1] Wang, Jian ; et al, Efficient Phosphorus-Free Chlorination of Hydroxy Aza-Arenes and Their Application in One-Pot Pharmaceutical Synthesis, Organic Process Research & Development 2020, 24, 146-153.

[2] Mukherjee, Prasun; et al, Synergistic photoenzymatic anti-Markovnikov hydroarylation of olefins via heteroaryl radical intermediates, ChemRxiv, 2025, 1-6.