依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物，常溫常壓下為白色至類白色固體粉末，具有抗凝效果，是一種選擇性凝血因子Xa抑制劑口服片劑，預(yù)防治療深靜脈血栓和肺栓塞，可用于降低非瓣膜性房顫（NVAF）患者中風(fēng)危險，預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞等疾病。

圖1 依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物的性狀圖

基本介紹

圖2 依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2015年1月8日由日本第一三共公司開發(fā)的依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物(edoxaban tosylate monohy—drate，商品名:Savaysa)經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物可由(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯為起始原料通過一系列化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)制備得到，該藥物分子是一種口服一日一次的選擇性凝血因子Xa抑制劑,用于預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)。

制備方法

有研究報道了一種依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物的制備方法，包括以下步驟：（a）以（1s）-3-環(huán)己烯-1-甲酸為原料，在催化劑、鹵素和弱堿的條件下生成化合物2。（b）化合物2在無水乙醇溶液中，在強(qiáng)堿的作用下生成化合物3。（c）化合物3在氨氣乙醇溶液中生產(chǎn)化合物4。（d）化合物4在催化劑作用下，與氨基的保護(hù)基反應(yīng)生成（1S,3R,4R）-3-［（叔丁氧羰基）氨基］-4-羥基環(huán)己基甲酸乙酯（化合物5）。該研究報道依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物的合成方法所需要的原料及試劑價廉易得，收率高，成本低，反應(yīng)條件溫和，三廢相對較少，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。[1]

醫(yī)藥應(yīng)用

藥物分子抗凝藥物依杜沙班的有效成分為依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物，它是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子x(fxa)抑制劑，于2011年7月在日本上市，2015年1月經(jīng)fda批準(zhǔn)以商品名savaysa在美國上市。當(dāng)前市場銷售中的依度沙班對甲苯磺酸鹽一水化合物存在結(jié)晶性非常差，被水分抑制穩(wěn)定性，并且在制劑時難以進(jìn)行壓片的問題。為克服這些缺點(diǎn)，有研究人員報道了簡易性的球狀的依度沙班游離堿新晶體型,可作為血栓性疾病的預(yù)防和/或治療藥，用作有用的藥劑學(xué)組合物。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] 李永剛等. 一種依度沙班對甲苯磺酸鹽的制備方法, 中國發(fā)明抓專利, 專利號:CN202310327729.9[P].

[2] 解靜蕾 胡春.依度沙班對甲苯磺酸鹽-水合物(Edoxaban tosylate monohydrate)[J].中國藥物化學(xué)雜志, 2015, 25:1.