利奈孕醇（Lynestrenol，別稱類興蓋斯托、利奈孕酮、炔雌烯醇等，CAS: 52-76-6）為白色固體，熔點(diǎn)158-159 ℃，分子式為C20H28O，分子量284.44，其外觀如圖1所示。

圖1. 利奈孕醇外觀

應(yīng)用

利奈孕醇是第一代口服抗孕藥物的主要成分，為口服有效孕激素，兼具輕度雄激素和雌激素活性。有抗排卵作用；增加宮頸黏液黏稠度，不利于精子進(jìn)入子宮腔；影響子宮內(nèi)膜，不利于受精卵著床；與口服雌激素配伍用做口服避孕藥。其口服吸收良好，首過效應(yīng)低，生物利用度達(dá)70%。主要通過肝臟代謝（與葡萄糖醛酸結(jié)合），80%經(jīng)腎臟排泄。最新研究表明該化合物亦可用于治療女性子宮內(nèi)膜增生，以及可作為炔諾酮的前藥應(yīng)用。[1]

利奈孕醇不僅作為復(fù)方口服避孕藥的主要成分，而且可以治療女性月經(jīng)不調(diào)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利奈孕醇作為炔諾酮前藥，即通過細(xì)胞色素 P450 (CYP) 酶作用下代謝成炔諾酮[2]。此外 Tuomas Korhonen 等研究發(fā)現(xiàn) CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 是利奈孕醇體外生物活化的初級細(xì)胞色素，而 CYP3A4 酶是催化炔諾酮的進(jìn)一步代謝[3]。

Y. Tasci 等對利奈孕醇和孕酮治療單純性子宮內(nèi)膜增生作用進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)超過 45 歲的患者使用利奈孕醇療效優(yōu)于孕酮，可能是這個年齡段的女性本身分泌更少的孕激素；同時在兩組的治療過程中并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用[4]。

制備方法

利奈孕醇的傳統(tǒng)制備方法較多，例如以炔諾酮為原料在無水硼氫化鈉還原條件下得到產(chǎn)物，然而產(chǎn)率僅為9.6%；以雌甾-4-烯-17-酮為原料在乙炔鉀的條件下以78%收率得到利奈孕醇，然而原料不易得，同時乙塊鉀價格不菲，因此在合成上應(yīng)用前景不大。

李仲誠[1]以諾龍為原料，經(jīng)硫醇保護(hù)、Li/NH?還原、Jones氧化、乙炔化四步反應(yīng)，以57%總收率得到目標(biāo)產(chǎn)物利奈孕醇。該方法新穎，收率高，便于工藝放大。合成路線如圖2所示。

圖2. 以諾龍為原料制備利奈孕醇路線

參考文獻(xiàn)

[1] 李仲誠.利奈孕醇和醋酸優(yōu)力司特合成方法研究及系列噻吩并[2，3-d]嘧啶酮類化合物的設(shè)計(jì)與合成[D].華東師范大學(xué),2014.

[2] Mazaheri, A., Fotherby, K., Chapman, J.R., Metabolism of lynestrenol to norethisterone by liver homogenate, J. Endocrinol., 1970, 47, 251–252.

[3] Tuomas, K., Miia, T., Ari, T., Kari, L., Olavi, P., Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro biotransformation of lynestrenol and norethindrone. J. Steroid. Biochem., 2008, 110, 56–66.

[4] Yasemin,T., Oznur, G.P., Serdinc, O., Deniz, K., Levent, S., Salim, E., Comparison of the efficacy of micronized progesterone and lynestrenol in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia. Arch. Gynecol. Obstet., 2014, 289, 363–366.