N-芴甲氧羰基-脯氨酰-脯氨酸（Fmoc-Pro-Pro-OH，CAS號129223-22-9）是一種重要的脯氨酸衍生物與醫(yī)藥中間體，主要應(yīng)用于多肽固相合成領(lǐng)域，作為含脯氨酸肽鏈的保護(hù)型構(gòu)建模塊，在肽化學(xué)和藥物研發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
合成方法
將Boc-L-苯丙氨酸-ASU脫酯物（3.0g，6.7mmol）、L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽（1.46g，6.7mmol）與三乙胺（1.71g，16.9mmol）溶于無水四氫呋喃（15mL），室溫?cái)嚢柽^夜（15h）。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液以除去三乙胺鹽酸鹽，并用四氫呋喃（5mL）洗滌濾餅。濾液經(jīng)減壓濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物。將該油狀粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，依次用1.0%碳酸氫鈉溶液和水洗滌；乙酸乙酯相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾，獲得N-芴甲氧羰基-脯氨酰-脯氨酸為油狀粗產(chǎn)物[1]。
有機(jī)應(yīng)用
1、專利CN201410343498.1公開了一種制備普蘭林肽的方法。本發(fā)明的具體步驟為：A）通過液相合成二肽片段N-芴甲氧羰基-脯氨酰-脯氨酸；B）采用固相合成法，以氨基樹脂為起始樹脂，按照普蘭林肽主鏈肽序依次偶聯(lián)具有N端Fmoc保護(hù)且側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，其中28、29氨基酸偶聯(lián)采用片段N-芴甲氧羰基-脯氨酰-脯氨酸偶聯(lián)；C）使用碘作氧化劑固相環(huán)化，然后肽樹脂裂解、在酸性條件下重結(jié)晶后純化、脫鹽、凍干后可以得到普蘭林肽，其多肽雜質(zhì)des-Pro29-普蘭林肽含量小于0.1%。本發(fā)明提供了一種純度高、成本低，適合規(guī)?；a(chǎn)的普蘭林肽的制備工藝，此工藝既能有效控制雜質(zhì)des-Pro29-普蘭林肽的含量又不影響普蘭林肽的收率[2]。
2、制備粗品七肽(3)時，向溶于無水二氯甲烷(1mL)的五肽(甘氨酰-苯丙氨酰-O-芐基-絲氨酰-脯氨酰-苯丙氨酸叔丁酯)(1)(0.02mmol)與N-芴甲氧羰基-脯氨酰-脯氨酸(2)(0.023mmol)的溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(0.04 mmol)、1-羥基苯并三唑(0.02mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.05mmol)。將反應(yīng)液于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，25℃攪拌2小時，隨后濃縮至干，在水(5mL)與乙酸乙酯(5mL)中進(jìn)行分配萃取。水相用乙酸乙酯萃取2次(每次5mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水(5mL)洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾及濃縮后，得到粗產(chǎn)物，直接用于下一步反應(yīng)[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]Rao, B. Leelamaheswara, Nowshuddin, Shaik, Jha, Anjali, et al. 3-Azaspiro[5,5]undecan-2,4-dioxo-3-yl diphenyl phosphate (ASUD-diphenyl phosphate), a new reagent for the synthesis of the N-protected amino acid-ASUD ester[J]. Tetrahedron, Asymmetry: The International Journal for Repid Publication on all Aspects of Asymmetry in Orgainc, Inorganic, Organometallic, Physical and Bio-Organic Chemistry,2016,27(11/12):487-491. DOI:10.1016/j.tetasy.2016.04.007.
[2]杭州諾泰制藥技術(shù)有限公司. 一種制備普蘭林肽的方法:CN201410343498.1[P]. 2016-01-27.
[3]THE FEINSTEIN INSTITUTES FOR MEDICAL RESEARCH. PEPTIDOMIMETIC AGENTS, SYNTHESIS AND USES THEREOF:US202016869692A[P]. 2020-11-12.