背景技術(shù)
5-氨基水楊酸，又名5-氨基-2-羥基苯甲酸（5-amino-2-hydroxybenzolic acid，簡稱5-ASA）， 藥物名稱美沙拉嗪，已廣泛應(yīng)用于治療克羅恩病 （Crohn's Disease）和潰瘍性結(jié)腸炎。由于5-氨基水楊酸的結(jié)構(gòu)中含有氨基、羥基和羧基基團(tuán)，可通過多種化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造來生成不同藥物，如5-ASA谷氨酸鹽、葡聚糖5-ASA酯、5-ASA甲酯鹽等，是一個(gè)很重要的前體藥物和臨床藥物。
對于5-氨基水楊酸的合成，國內(nèi)報(bào)道的方法主要分為三大類，第一類是以水楊酸為起始原料經(jīng)硝化反應(yīng)和還原反應(yīng)得到該化合物。由于水楊酸價(jià)格較貴，并且硝化過程一般以硝酸和濃硫酸的混酸作為硝化劑進(jìn)行高溫硝化反應(yīng)，從而導(dǎo)致反應(yīng)劇烈，易發(fā)生危險(xiǎn)；若改用硫酸氫鈉和硝酸鈉作為硝化劑，在水溶液中對水楊酸進(jìn)行硝化，則避免高溫反應(yīng)，但在實(shí)際操作過程中由于條件過于緩和而不易得到產(chǎn)品。此外，已報(bào)道的還原方法主要為兩種方法，一種是鐵和鹽酸作為還原劑進(jìn)行還原，此法易產(chǎn)生鐵泥導(dǎo)致后處理較難，總收率為39.2%；另一種則是鋅和鹽酸進(jìn)行還原反應(yīng)，但由于此法需要大量的鋅粉而容易發(fā)生危險(xiǎn)。第二類合成方法則是以2-氯-5-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)氫氣還原偶氮鍵法、Raney鎳催化還原得到5-氨基水楊酸，總收率為78%，該法雖然收率較高但實(shí)驗(yàn)過程需要高溫高壓操作，并且原料價(jià)格較貴。第三類合成方法以苯胺為原料，經(jīng)重氮化偶聯(lián)反應(yīng)，連二亞硫酸鈉的還原反應(yīng)得到5-氨基水楊酸，總收率60%，該法雖然原料簡單易得，但實(shí)驗(yàn)過程繁瑣復(fù)雜且收率不高。
合成方法[1]
一、2-氯-5-硝基苯甲酸（Ⅱ）的合成
在100mL三口瓶中加入24.1g（0.245mol）濃硫酸和5.0g（0.032mol）2-氯苯甲酸并于15℃充分?jǐn)嚢枞芙猓缓笥?0~20℃緩慢滴加配制好的混酸溶液〔濃硫酸6.1g（0.062mol），硝酸 3.4g（0.054mol）〕，且2h內(nèi)滴加完畢。反應(yīng)液在15℃下攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢倒入200g冰水中，攪拌至有固體析出。經(jīng)抽濾和干燥，得淡黃色粉末狀固體化合物II 5.9g，收率92.5%， m.p.164.7~166℃（文獻(xiàn)值：收率65%，m.p.164℃）。
二、5-硝基水楊酸（Ⅲ）的合成
將5.0g（0.028mol）化合物Ⅱ溶于50mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%氫氧化鈉溶液中，攪拌加熱回流7h。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢滴加濃鹽酸調(diào)節(jié) pH=2~3，冷卻析晶，抽濾，濾餅水洗至pH=5~6，干燥得到淡黃色固體化合物Ⅲ3.9g，收率86.7%，m.p.229.4~231℃（文獻(xiàn)值：收率70%，m.p.230~232℃）。
三、5-氨基水楊酸（Ⅳ）的合成
將18.8mL蒸餾水置于100mL三口瓶中加熱至60℃，加入2.3mL濃鹽酸和1.5g（0.027mol）鐵粉加熱至沸騰。加入3.0g（0.017mol）化合物Ⅲ和1.2g（0.019mol）鋅粉、1.2g（0.021mol）鐵粉（鋅粉、鐵粉和化合物Ⅲ分兩次交替加入），加入完畢后， 在80℃下反應(yīng) 90min。反應(yīng)結(jié)束后，加入5mL蒸餾水，使反應(yīng)液降溫至60℃左右，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=9~10，抽濾并洗滌濾餅，將濾液和洗液合并，緩慢滴入濃硫酸調(diào)節(jié)pH=2~3，冷卻析晶，抽濾，干燥得5-氨基水楊酸為灰白色粉末化合物Ⅳ1.9g， 收率76%，m.p.279.3~282.0℃（文獻(xiàn)值：收率69%，m.p.278℃）。
參考文獻(xiàn)
[1] 陳美玲,洪偉. 5-氨基水楊酸的合成工藝改進(jìn)[J]. 精細(xì)化工,2019,36(8):1727-1730. DOI:10.13550/j.jxhg.20180955.