卡巴拉汀帶有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu),可以與膽堿酯酶(AChE)的活性部位共價(jià)結(jié)合,是一種膽堿酯酶抑制劑,于2000年4月由美國FDA正式批準(zhǔn)上市,用于治療中、輕度老年癡呆癥,而(S)-卡巴拉汀比消旋體具有更好的活性和選擇性。3-(1-(S)-(N,N-二甲基氨基)乙基)苯酚是其關(guān)鍵的手性中間體，白色至類白色晶體，易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有機(jī)溶劑；水中溶解度較低，也是卡巴拉汀在體內(nèi)的主要活性代謝產(chǎn)物之一。
制備方法
1)在裝有溫度計(jì)的500 mL三口燒瓶中,將3-羥基苯乙酮50g以及100mL甲醇加入到燒瓶中,滴加甲胺水溶液(28%)44.7g,攪拌3h,過濾得到黃色固體3-(1-甲基亞胺基)乙基)苯酚41.1g，收率為75%;
2)將上述的3-(1-甲基亞胺基)乙基)苯酚45g,加入到無水乙醇500mL中,在室溫條件下加入硼氫化鉀固體8.1g,在30℃下攪拌2h,HPLC檢測(cè)3-(1-甲基亞胺基)乙基)苯酚反應(yīng)完,加入水500mL,過濾掉無機(jī)鹽，濃縮無水乙醇,加入約500mL水,攪拌3h,過濾得到白色固體,干燥得3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚34.2g，收率75%;
3)將3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚30g，右旋樟腦磺酸46g加入到250mL四氫呋喃(中,加熱至回流,全部溶解,緩慢降溫,降溫至35℃之間，加入晶種,在35℃下,攪拌1h,降溫至25℃,攪拌6h,過濾,過濾得到白色固體。白色固體用氫氧化鈉溶液解離后得到(s)-3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚12g，檢測(cè)ee為92%,用50mL，甲苯重結(jié)晶,得到ee值為99.5%,收率40%;
4)將6.5g氫氧化鈉加入到含13g亞磷酸30mL水溶液中,加入(s)-3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚12g,攪拌,在50℃下,滴加40%甲醛溶液8g,攪拌3h,HPLC中控,(s)-3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚反應(yīng)完,加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到7,加入乙酸乙酯萃取,降溫析晶,得到3-(1-(S)-(N,N-二甲基氨基)乙基)苯酚11.8g,ee值為99.5%,收率:90%[1]。
參考文獻(xiàn)
[1] 大連韋德生化科技有限公司. 一種卡巴拉汀手性中間體及其制備方法:CN201410431908.8[P]. 2014-11-19.