背景介紹
2-羥基-5-硝基-3-三氟甲基吡啶，又名2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶，其作為合成阿帕魯胺的中間體，在醫(yī)藥研究及生產(chǎn)領(lǐng)域具有重要價(jià)值。阿帕魯胺是第二代非淄體雄激素受體抑制劑，主要用于腫瘤的治療。
2-羥基-5-硝基-3-三氟甲基吡啶的合成
2-羥基-5-硝基-3-三氟甲基吡啶的合成，可以參考甘肅安卓幸制藥有限公司的發(fā)明專利《一種2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶的新型微通道制備工藝》[1]。其具體合成制備2-羥基-5-硝基-3-三氟甲基吡啶的方法如下：
1）將2-羥基-3-三氟甲基吡啶與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%的濃硫酸在20℃環(huán)境下攪拌30分鐘，該步驟中硫酸與2-羥基-3-三氟甲基吡啶的質(zhì)量比為6；
2）將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的硝酸與硫酸在0℃溫度下攪拌60分鐘，得到硝-硫混酸，該步驟中硫酸與硝酸的質(zhì)量比為2.5；
3）將步驟1）得到的混合液在15℃的溫度下低速充滿微通道管路；該步驟中混合液在微通道管路中的流通速度為15mL/min，該步驟中微通道管路體積為45.0mL；
4）通過(guò)計(jì)量泵控制微通道管路中物料流速，反應(yīng)溫度通過(guò)外部換熱器進(jìn)行控制，換熱介質(zhì)為硅油；
5）待步驟4）中的反應(yīng)溫度達(dá)到50℃時(shí)，將步驟2）得到的硝-硫混酸通入微通道，控制物料流速為9mL/min，反應(yīng)時(shí)間為40秒，在2-羥基-3-三氟甲基吡啶上引入硝酰正離子基團(tuán)，該步驟中混合體系的酸強(qiáng)為85%。
6）將步驟5）得到的反應(yīng)液從反應(yīng)器出口端接入冰水中，于0℃溫度下猝滅，機(jī)械攪拌30分鐘，該步驟中冰水使用量為反應(yīng)液總體積的4倍；
7）將步驟6）得到的固液混合液進(jìn)行抽濾，反復(fù)水洗得到產(chǎn)品2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶，即2-羥基-5-硝基-3-三氟甲基吡啶，該步驟中反復(fù)水洗的標(biāo)準(zhǔn)為水洗液至中性。