介紹
N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸全稱N-叔丁氧羰基-2-甲基-L-脯氨酸，是一種高光學純度的L-構型非天然氨基酸衍生物，廣泛用于多肽固相合成、擬肽類藥物分子的結構修飾，是全球首款獲批的雙食欲素受體拮抗劑失眠治療藥物達利雷生（Daridorexant）合成路線中的關鍵手性中間體，同時也可用于手性配體、不對稱有機催化劑的合成。
圖一 N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸
合成
將L-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽（1.5g，11.6mmol）溶于乙腈（MeCN）與水的1:1混合溶劑中（總體積18mL），加入N,N-二異丙基乙胺（DIPEA，3.81mL，27.2mmol）。將反應混合液冷卻至10~15℃，于10分鐘內滴加二碳酸二叔丁酯（2.17g，10mmol）的乙腈溶液（5mL），室溫（RT）下繼續(xù)攪拌2小時。反應結束后，減壓蒸除乙腈；向剩余水相中加入2mol/L氫氧化鈉（NaOH）溶液，水相用乙醚萃取除去有機溶性雜質。將萃取后的水相冷卻至0℃，緩慢、小心滴加25%鹽酸（HCl）水溶液，調節(jié)體系pH至2。生成的沉淀經過濾、高真空干燥，最終得到叔丁氧羰基（Boc）保護的產物N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸，為白色粉末（2.4g，收率76%）[1]。
圖二 N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸的合成
向 5.0 g（38.7 mmol）L-α- 甲基脯氨酸溶于 100 mL 乙腈 - 水（體積比 1:1）的溶液中，加入 16.2 mL（116 mmol）三乙胺與 12.7 g（58.1 mmol）二碳酸二叔丁酯。攪拌 72 小時后，通過旋轉蒸發(fā)除去大部分溶劑，殘余物加入 1 mol/L 氫氧化鈉溶液與乙醚進行液液分配。分液后，水相再次用乙醚萃取；隨后將水相冷卻至 0℃，用 12 mol/L 鹽酸小心調節(jié) pH 至約 4，轉移至分液漏斗中加入乙酸乙酯，分液后水相再次用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用飽和食鹽水洗滌 2 次，經無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發(fā)濃縮，得到白色固體產物N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸[2]。
圖三 N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸的合成2
參考文獻
[1] DEVENTER M H, MORI S, ANGERMANN M, et al. Sleep, wake, and signaling: Functional profiling of orexin agonists and antagonists using newly developed orexin β-arrestin 2 and miniGαq recruitment assays[J]. European Journal of Pharmacology, 2026, 1015:178591.
[2]Current Patent Assignee: MERCK SHARP DOHME - WO2008/8551, 2008, A2