介紹

叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天門冬酰胺為L(zhǎng)-構(gòu)型α-肼基天冬酰胺衍生物。外觀為白色至類白色固體粉末，具有正交酸敏保護(hù)的雙官能團(tuán)結(jié)構(gòu)，α位肼基的氨基由叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)、側(cè)鏈酰胺的氨基由三苯甲基（Trt）保護(hù)，強(qiáng)酸條件下可同步脫除Boc與Trt保護(hù)基且無(wú)手性中心消旋風(fēng)險(xiǎn)。

圖一 叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天門冬酰胺

合成

以(S)-2-氨基-N-三苯甲基-琥珀酰胺酸為底物、2-(叔丁基)-3,3-二乙基-1,2-氧氮雜環(huán)丙烷-2,3,3-三羧酸酯（TBDOT）為親電胺化試劑，在室溫下將底物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液后加入等體積無(wú)水四氫呋喃形成均相體系，加入TBDOT攪拌反應(yīng)1~2小時(shí)完成α-氨基的親電N-胺化，反應(yīng)結(jié)束后加入乙二胺淬滅殘留TBDOT并絡(luò)合反應(yīng)副產(chǎn)物二乙基酮丙二酸酯，經(jīng)乙醚多次洗滌去除中性有機(jī)雜質(zhì)后，在冰浴環(huán)境下用稀鹽酸精準(zhǔn)調(diào)節(jié)水相pH至3~4以避免側(cè)鏈三苯甲基保護(hù)基脫除，再用乙酸乙酯多次萃取水相并合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮后，即可得到無(wú)需柱層析純化、可直接用于固相多肽合成的目標(biāo)產(chǎn)物叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天門冬酰胺[1]。

圖二 叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天門冬酰胺的合成

應(yīng)用

叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天門冬酰胺與Fmoc/tBu固相多肽合成（SPPS）體系完全兼容的正交保護(hù)基、可定點(diǎn)為肽鏈天冬酰胺位點(diǎn)引入主鏈N-氨基修飾。在FmocSPPS體系中，定點(diǎn)為目標(biāo)肽鏈的天冬酰胺位點(diǎn)引入主鏈N-胺化修飾，可與常規(guī)Fmoc保護(hù)氨基酸、其他α-肼基酸（aXaa）單體聯(lián)用，高效構(gòu)建單/多位點(diǎn)N-胺化修飾的線性肽、環(huán)肽、構(gòu)象約束肽，可將含多N-胺化修飾肽的合成周期從數(shù)天縮短至1天。它能夠穩(wěn)定β-折疊/β-鏈、聚脯氨酸II（PPII）螺旋等二級(jí)結(jié)構(gòu)，可用于合成阿爾茨海默病Aβ淀粉樣蛋白、SH3、WW結(jié)構(gòu)域的特異性配體[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]Anwar F A ,Valle D R J .Optimized Monomer-Based Synthesis of Poly-N-amino Peptides.[J].The Journal of organic chemistry,2025,DOI:10.1021/ACS.JOC.5C00247.

[2] Sarnowski M P, Kang C W, Elbatrawi Y M, et al. Peptide N-Amination Supports β-Sheet Conformations[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2017, 56(8): 2083-2086.