2-氯-5-甲基嘧啶英文名稱(chēng)：2-Chloro-5-methylpyrimidine，無(wú)色至淡黃色透明液體，易溶于乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、甲苯等有機(jī)溶劑，不溶于水，主要用于醫(yī)藥、農(nóng)藥關(guān)鍵中間體（非常常用的雜環(huán)砌塊），廣泛用于合成激酶抑制劑、JAK 抑制劑、EGFR 抑制劑、抗腫瘤藥、抗病毒藥。
反應(yīng)信息
(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶,實(shí)施例10.01。將2-氯-5-甲基-嘧啶(18mL,151mmol)、(Z)-丁-2-烯-2-基三氟硼酸鉀(Sigma Aldrich,31g,191mmol)、三環(huán)已基膦(8.5g,30.2mmol)和Pd2(dba)3(13.82g,15.09mmol)添加至燒瓶中,接著將其脫氣并且用氮?dú)饣靥?。向燒瓶中添?,4-二噁烷(252mL)和磷酸三鉀水溶液(37.5mL,453mmol)。在100℃下加熱所得反應(yīng)物16h。接著使反應(yīng)物冷卻至室溫。將殘余物經(jīng)由硅膠塞過(guò)濾,接著將其裝載于硅膠(0-20%于庚烷中的EtOAc)上，得到(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶10.01(19g,125mmol,產(chǎn)率83%)[1]。
4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯i的制備：將1-哌嗪甲酸叔丁酯(5.00g,26.8mmol)溶于30mL無(wú)水DMF和無(wú)水THF(1:1)的混合溶劑中,在氬氣保護(hù)下,于0℃逐步加入氫化鈉(1.29g,53.7mmol)和無(wú)水溴化鋰(2.80g,32.2mmol)，在0℃下攪拌4h。在0℃下逐步加入2-氯-5-甲基嘧啶(3.45g,26.8mmol),攪拌20min,將反應(yīng)移至室溫25°C攪拌5h。反應(yīng)完全,減壓濃縮,冷卻至0℃向反應(yīng)體系中加入100mL冰水?dāng)嚢?0min,用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層,有機(jī)層分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓濃縮,所得粗品經(jīng)硅膠(300-400目)柱色譜分離，二氯甲烷-甲醇(V:V=33:1)混合液為洗脫劑,得中間體i,類(lèi)白色固體6.29g,收率84.2%[2]。
合成5-甲基-2-(萘-1-基)嘧啶：向萘-1-基硼酸(15g,96mmol)、2-氯-5-甲基嘧啶(9g,70mmol)、2M碳酸鉀水溶液(58mL,116mmol)和乙醇(300mL)的混合物噴射氮?dú)?5分鐘。添加Siliacat DPP-Pd基于二氧化硅的催化劑(3.87g,1.16mmo1,0.17當(dāng)量),并且在78℃下加熱反應(yīng)混合物48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫(約22℃),過(guò)濾,并且在減壓下濃縮濾液。將殘余物用乙酸乙酯稀釋并且用飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并且在減壓下濃縮。通過(guò)用0-20%乙酸乙酯/庚烷洗脫進(jìn)行硅膠色譜來(lái)純化殘余物,得到呈白色固體狀的5-甲基-2-(萘-1-基)嘧啶(12.65g,82%產(chǎn)率,99.8%UPLC純度)[3]。
參考文獻(xiàn)
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[3] 環(huán)球展覽公司. 有機(jī)電致發(fā)光材料和裝置:CN201811100010.7[P]. 2019-03-26.