背景技術(shù)

4-氯-2-氰基吡啶（4-Chloropyridine-2-carbonitrile）是一種重要的吡啶類精細化工中間體，分子結(jié)構(gòu)同時含有氯原子與氰基兩個高活性官能團，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥及有機配體合成。4-氯-2-氰基吡啶為白色至淡黃色粉末或針狀晶體，不溶于水，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯等有機溶劑，常規(guī)條件下穩(wěn)定，需密封、干燥、避光保存。

4-氯-2-氰基吡啶常用于醫(yī)藥中間體，構(gòu)建含吡啶環(huán)藥物骨架（如JAK抑制劑、抗腫瘤、抗炎藥），合成手性氨基吡啶、噁唑啉配體（用于不對稱催化），也用于農(nóng)藥中間體，如制備殺蟲劑、殺菌劑、除草劑的關(guān)鍵吡啶衍生物。

制備方法^[1]

步驟一：在50℃下向200mL氯化亞砜中加入8.0mL N,N?二甲基甲酰胺，攪拌約5min，分批加入0.4moL吡啶?2?甲酸，加熱至回流反應(yīng)10h，冷卻至室溫，加入0.11moL溴化鈉，重新加熱至回流攪拌反應(yīng)10h。減壓蒸除過量的氯化亞砜，加入200mL乙醚，8.0mL水，強烈攪拌2h，期間有大量固體析出，過濾，濾餅用乙醚洗滌，干燥得4?氯吡啶?2?甲酸，產(chǎn)率73.2％。

步驟二：在室溫下向250mL異丙醚中加入0.2moL氫氧化鉀，攪拌至溶解，分批加入0.2moL 4? 氯吡啶?2?甲酸，攪拌過夜，冷卻到0℃，過濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌，干燥，得4?氯吡啶?2?甲酸鉀，產(chǎn)率94.0％。

步驟三：在事先干燥的反應(yīng)瓶中加入4?氯吡啶?2?甲酸鉀(0.06mol)，Cu(OAc)2(0.012mol)，Ag2CO3(0.08mol)，分子篩20.0g，加入無水純化的N?甲基吡咯烷酮(NMP)200mL，加入TMSCN(0.096mol)，置于110℃油浴中反應(yīng)(TLC跟蹤至完全)，冷卻，減壓回收大 部分溶劑，加入200mL水，用EA(60mL×3)萃取，水相合并，反應(yīng)剩余的氰根離子經(jīng)次氯酸鈉破壞分解，有機相用200mL飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，經(jīng)減壓蒸餾得產(chǎn)品4-氯-2-氰基吡啶，產(chǎn)率77.0％。MS(EI,m/z):139.9[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,Chloroform?d)：δ8.63(d,J＝5.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H)。

參考文獻

[1] 浙江工業(yè)大學(xué). 一種合成4-氟吡啶-2-甲腈的新方法:CN202310266666.0[P]. 2023-07-04.