介紹

6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽是一類含二甲氧基取代的二氫異喹啉鹽酸鹽，作為核心醫(yī)藥中間體廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物合成，是制備亨廷頓舞蹈癥治療藥物丁苯那嗪（Tetrabenazine, TBZ）的原料。

圖一 6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽

應(yīng)用

6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽具有3,4-二氫異喹啉母核，6、7位被甲氧基取代，以鹽酸鹽形式存在提升了水溶性與反應(yīng)穩(wěn)定性。其分子中亞胺鍵（C=N）具有強親電反應(yīng)活性，易與含活潑氫的酮類化合物發(fā)生環(huán)合縮合反應(yīng)，構(gòu)建丁苯那嗪的三環(huán)骨架；二甲氧基取代基可穩(wěn)定芳環(huán)結(jié)構(gòu)，規(guī)避副反應(yīng)發(fā)生。

用于丁苯那嗪合成

在丁苯那嗪的簡潔合成工藝中，6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽作為反應(yīng)物，與3-二甲胺甲基庚-2-酮完成一步縮合環(huán)化。反應(yīng)體系優(yōu)化反應(yīng)以水-乙醇等體積混合液為溶劑，三乙基芐基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，95℃回流反應(yīng)6h即可完全轉(zhuǎn)化，徹底替代傳統(tǒng)室溫靜置3天的低效工藝，大幅縮短生產(chǎn)周期。轉(zhuǎn)化效率與純化反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)乙醚萃取、甲醇重結(jié)晶，直接得到無色晶體狀丁苯那嗪，收率達(dá)56%，產(chǎn)物經(jīng)MS、1HNMR、IR確證結(jié)構(gòu)，純度滿足原料藥合成要求。該工藝無復(fù)雜柱層析純化，適配工業(yè)化放大生產(chǎn)。構(gòu)型控制作用該中間體的剛性骨架為丁苯那嗪C-3、C-11b位手性中心的構(gòu)建提供結(jié)構(gòu)導(dǎo)向，最終產(chǎn)物以(3R,11bR)與(3S,11bS)對映體形式存在，與臨床用藥構(gòu)型一致，無需額外手性拆分步驟。

圖二 丁苯那嗪的合成

工藝優(yōu)勢

利用6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽將傳統(tǒng)多步反應(yīng)簡化為雙組分一鍋法，減少中間體損耗與三廢排放；其二，采用常壓回流、常規(guī)溶劑體系，無高壓與貴金屬催化，降低生產(chǎn)設(shè)備門檻；其三，產(chǎn)物純化依賴重結(jié)晶，規(guī)避高成本分離工藝。此外，該中間體可拓展應(yīng)用于VMAT2抑制劑類衍生物、異喹啉類生物堿的合成，在帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)中具有應(yīng)用價值[1]。

參考文獻

[1] Liu C, Chen Z, Li X, et al. A Concise Synthesis of Tetrabenazine and Its Crystal Structure[J]. Molecular Crystals and Liquid Crystals, 2012, 557(1):39-49.