背景技術
Mildronate?（米屈肼）由拉脫維亞有機合成研究所創(chuàng)建，屬于脂肪酸β?氧化的部分抑制劑類，由于其在缺血發(fā)生病理學中的細胞保護特性而為臨床醫(yī)生所熟知。數(shù)百項不同級別的研究致力于研究米屈肼的臨床效果，米屈肼(二水合物)即3?(2，2，2?三甲基肼)丙酸鹽二水合物作為一種新型心臟保護藥，能有效調節(jié)心臟的能量代謝在缺血性心臟病的發(fā)病過程中改善心功能，米屈肼(二水合物)能調節(jié)心肌正常運作所必需的心臟組織中的氧氣量與實際可用于新陳代謝的氧氣量之間的平衡。因此，有效減少氧輸送與氧耗的差異，同時減少氧氣消耗，增加冠狀動脈血流量，和血氧量。
米屈肼(二水合物)作用機制是基于它是肉毒堿的結構類似物，能競爭抑制丁酸甜菜堿羥化酶，從而抑制肉毒堿的生物合成，直接抑制肉毒堿依賴的脂肪酸在線粒體的轉運。抑制肉毒堿的生物合成可減少細胞內游離肉毒堿的濃度，防止異丙腎上腺素誘導的酰基肉毒堿堆積，從而調節(jié)肉毒堿濃度，在缺血狀態(tài)下，米屈肼(二水合物)可改善心臟的能量代謝，使脂肪酸氧化供能，轉變?yōu)楦幸娴钠咸烟茄趸┠?，因此米屈?二水合物)不僅用于治療缺血性心臟疾病，冠狀心臟疾?。ㄐ慕g痛、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、心律紊亂動脈高血壓等）外還用到好多種不同疾病的綜合治療方面:它給陽痿患者增加精子的活力，歐洲專利EP1039894B(SIGMA?TAU HEALTHSCIENCE SPA)01.12.1997公開了一種用于增加人類精子濃度和/或運動性的L?肉堿和/或乙酰?L?肉堿的藥物組合物，包括用于治療受特發(fā)性影響的人的組合物弱精子癥就是性功能無能者;對精神疲勞和身體衰弱患者可恢復交感神經和副交感神經系統(tǒng)的活動平衡，包括運動員提速;傳染性和過敏性支氣管哮喘和慢性支氣管炎，在綜合治療中是免疫調節(jié)劑;戒斷綜合征酒精中毒，可與酒精中毒的具體治療組合;血液循環(huán)中的視網膜的急性病癥;腦的急性和慢性循環(huán)系統(tǒng)疾病，可治療腦中風和腦血管功能不足；米屈肼(二水合物)能有效降低脂肪在肝臟中的積累，加快肝臟排除脂肪；治療動脈高血壓、二級糖尿病及神經科疾病有關患者。
米屈肼(二水合物)由于毒性微小作為非處方藥在醫(yī)療領域的應用不斷擴大，每日平均劑量為1.0g?2.0g。目前米屈肼(二水合物)的已知制備方法工藝較復雜不便于大規(guī)模生產（美國專利8,153,842），由于該制劑用作非處方藥因此原料藥生產成本高遠遠不能滿足當前市場的需求。國際市場需求量每年遞增（需500?700噸/年的米屈肼(二水合物)原料藥）。為了滿足市場需求需要廉價的大規(guī)模制造工藝，因此，本文的目的是改進迄今已知的米屈肼(二水合物)的制造方法，實現(xiàn)較低的生產成本和大規(guī)模制造工藝的應用。
制備方法
取90%氫氧化鉀34g加入240ml乙醇中溶解，加入61g 3?(2,2,2?三甲基肼)丙酸甲酯溴鹽溫控18?20℃水解（用TLC或HPLC檢測反應是否終止），溫度降到室溫時抽濾沉淀，除無機沉淀物，用2*20ml乙醇洗滌，洗液和母液合并通CO2氣體酸化至pH為8.2?8.5（pH酸度計測試），濾去形成的沉淀，用2*20ml乙醇洗滌，合并洗液母液，由于合并后的狀態(tài)是乳狀物直接過濾無法得到清溶液，冷卻靜放約10分鐘使乳狀基本變清時再抽濾出余下的無機鹽，得到的濾液減壓濃縮，冷卻結晶干燥得48g米屈肼(二水合物)藥物原料粗品，用異丙醇或乙醇重結晶，熔點85?87℃（檢測用毛細管法），米屈肼(二水合物)的主含量＞99.0%，硫酸灰分0.21%[1]。
參考文獻
[1] 衣偉男,阿依別克.馬力克,東力(南通)化工有限公司. 一種水解酸化改進技術制備藥物劑米屈肼二水合物的方法:CN202310710548.4[P]. 2024-03-15.