簡介

3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯是一類含氮橋環(huán)雜環(huán)化合物，常溫下為白色粉末，性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于1,4-二惡烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。其分子具有獨(dú)特的二氮雜雙環(huán)骨架，結(jié)構(gòu)修飾潛力強(qiáng)，是重要的醫(yī)藥合成中間體，可在鈀催化與堿性環(huán)境下，與溴代吡啶類化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，常用于雜環(huán)類候選化合物的研發(fā)制備。

3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的性狀

合成

方法一：在25°C的氮?dú)鈿夥障?，將碳載鈀（10%w/w，500 mg）加入到8-芐基-3-叔丁氧羰基）-3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（16.5 g，48.0 mmol，將氮?dú)鈿夥論Q成氫氣氣氛（1atm壓力），并快速攪拌反應(yīng)。4小時(shí)后停止攪拌，通過硅藻土墊過濾反應(yīng)物。將濾液真空濃縮，得到灰白色固體（11.6g）。將固體在乙腈中制成漿狀，收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。產(chǎn)量10.5克（86%）。Mp 195-200°C MS（API）：213 m/z（m+H）+1H NMR（300 MHz，CD3OD）δ4.15-3.90（m，4H）。13C NMR（75 MHz，CD3OD）δ156.5、82.2、55.9、47.5、29.2、26.2[1]。

方法二：將8-芐基-3-（三氟乙?；?3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷（1.95 g，6.54 mmol）和二碳酸二叔丁酯（2.14 g，9.8 1 mmol）在乙酸乙酯（75 mL）中混合，并在氫氣氣氛（1個大氣壓）下用Pearlman催化劑（216 mg）在室溫下攪拌48小時(shí)。過濾混合物，減壓濃縮濾液。用L-天冬氨酸處理乙酸乙酯（150mL）中的殘余物并攪拌2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。1H NMR（CDCl3）δ1.48（s，9H）、1.70（m，2H）、1.98（m，2Hs）、3.06（d，1H）、3.45（d，1Hs）、3.70（d，1H）、4.23（d，2H）和4.30（br，2H）[2]。

用途

3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯可通過偶聯(lián)反應(yīng)參與雜環(huán)類化合物合成，是制備復(fù)雜含氮橋環(huán)衍生物的重要醫(yī)藥中間體。例如：將3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯（67，3.22 g，15.1 mmol，1.5當(dāng)量）、2-（2-（（4-溴吡啶-2-基）氧基）乙氧基）乙醇-1-醇（3.10 g，10.1 mmol，1.0當(dāng)量）、RuPhosPd G3（785 mg，0.937 mmol，0.10當(dāng)量）和Cs2CO3（9.90 g，30.4 mmol，3.0當(dāng)量）在1,4-二惡烷（30 mL）中的溶液在90°C下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過加入飽和NH4Cl水溶液（100mL）淬滅反應(yīng)混合物。用EtOAc（100 mL x 3）提取所得混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。過濾混合物。在真空下濃縮溶液。通過預(yù)填充的C18柱色譜法（水中的CH3CN（0.05%NH4HCO3），0至100%）純化殘余物，得到8-（2-（2-（-2-（2-羥基乙氧基）乙氧基]乙氧）-吡啶-4-基）-3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] Preparation of 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanes for treating cardiac arrhythmias Assignee: AstraZeneca AB Inventors: Bjoersne, Magnus; et al. World Intellectual Property Organization.

[2] Preparation of heteroaryl carboxamides as analgesics. Assignee: Abbott Laboratories Inventors: Zheng, Guo Zhu; et al. United States.

[3] PROTACs Targeting BRM (SMARCA2) Afford Selective In Vivo Degradation over BRG1 (SMARCA4) and Are Active in BRG1 Mutant Xenograft Tumor Models By: Berlin, Michael; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2024), 67(2), 1262-1313.