背景技術

含鹵素的嘧啶類化合物是一種重要的醫(yī)藥中間體和精細化工原料，被廣泛地應用于醫(yī)藥、生物、農(nóng)藥等各個方面，具有廣泛的應用范圍和廣闊是市場前景。2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶作為其中的一個重要的化合物，也有廣泛的應用。

關于2?甲硫基?4?氯?5?溴嘧啶的合成工藝，尤其是工業(yè)生產(chǎn)的工藝，在國內(nèi)外研究的并不多，主要有以下幾個工藝路線：

（1）以2?硫脲嘧啶為主原料，氫氧化鈉為堿、經(jīng)碘甲烷上甲基、三氯氧磷上氯，溴素上溴，得到目標產(chǎn)品2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶；此工藝第一步雜質(zhì)較多，收率低，第三步溴素為易制毒原料，購買困難，僅適用實驗室小量合成，無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

（2）以2?硫脲嘧啶為主原料，氫氧化鈉為堿、經(jīng)硫酸二甲酯上甲基、溴素上溴、三氯氧磷上氯，得到目標產(chǎn)品2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶。此工藝雜質(zhì)較多，純化困難，收率較低，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

綜上所述，開發(fā)一條簡便的、適合工業(yè)化的2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶生產(chǎn)工藝，具有重要的意義。

制備方法

S1：取128g 2?硫脲嘧啶、1kg水加入2L反應瓶中，開啟攪拌。冰水浴降溫至20℃。取80g氫氧化鈉，分批加入反應瓶中，維持內(nèi)溫40℃以下。加畢，保溫20?25℃攪拌30min，至完全溶清。取151g硫酸二甲酯緩慢滴加至反應液中，維持內(nèi)溫25℃以下。滴畢，保溫攪拌5h，至原料反應完全。反應液降溫至10℃以下，用6M鹽酸調(diào)節(jié)pH至1?2，攪拌1h。過濾，濾餅水洗至中性，90?100℃鼓風烘箱干燥，得白色固體2?甲硫基嘧啶?4?酮128g，收率90%，純度98%以上。

S2：取142g 2?甲硫基嘧啶?4?酮、1kg三氯氧磷、14.2g DMF，加入2L反應瓶中，開啟攪拌。開啟加熱，至反應液回流，保溫反應1h，至原料反應完全。反應液降溫至80℃，減壓濃縮至小體積。降溫至30?40℃，將濃縮液緩慢加入2kg水中，攪拌1h。飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH至8?9，二氯甲烷萃取兩次，每次1L。合并有機相，2L鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥。40?50℃減壓濃縮至小體積，油泵精餾，得淡黃色液體2?甲硫基?4?氯嘧啶138g，收率86%，純度98%以上。

S3：取160g 2?甲硫基?4?氯嘧啶、1kg二氯甲烷，加入2L反應瓶中，開啟攪拌。開啟降溫至10℃。取231g NBS分批緩慢加入反應液中，維持內(nèi)溫20℃以下。加畢，保溫反應8h。反應液加入1kg水中，淬滅，分出有機相。有機相無水硫酸鈉干燥，40?50℃減壓濃縮至無液體滴下。加入石油醚200g，降溫至0?10℃，攪拌30min。過濾，濾餅30?40℃真空干燥，得白色固體2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶195g，收率81%，純度99%以上[1]。

參考文獻

[1] 南京哈柏醫(yī)藥科技有限公司. 一種2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶的合成工藝:CN202310112176.5[P]. 2023-06-23.